骨巨细胞瘤的治疗进展

陈皓，吕智，李立志，冯毅

(山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001)



综 述

骨巨细胞瘤的治疗进展

陈皓，吕智*，李立志，冯毅

(山西医科大学第二医院骨科，山西 太原 030001)

Copper 1818年第一次描述了骨巨细胞瘤(giant cell tumor，GCT)，后来Nelaton描述了它的侵袭性，Virchow揭示了它的恶性潜能[1]。GCT占所有原发骨肿瘤约5%[2]，好发于20～40岁，女性发病率相对男性而言较大。GCT发病多位于骨骺，长骨多见，其他部位少见，好发部位依次为胫骨近段(24.36%)、股骨远端(23.46%)、股骨近段(6.92%)、桡骨远端(6.32%)、肱骨近段(5.71%)，其次为胫骨远端、骶骨、胸椎、尺骨远端、髂骨等[3]。GCT会造成局部压痛、肿胀、关节活动受限，偶尔伴发病理骨折等临床症状。GCT具有局部侵袭性及肺部转移的生物学行为，致死率较低，但当其发病部位位于关节周围时，其侵袭性的溶骨破坏生物学行为将严重破坏关节结构。

GCT的治疗主要采取手术治疗，具体的手术操作标准无统一定论，主要包括病损内手术和瘤块切除术。手术目的主要是极大限度地清除肿瘤，保存患肢功能，并控制局部复发和阻止远处转移。在过去的数十年间，手术之外的辅助治疗，如瘤腔灭活的研究、抑制瘤体药物的使用、血管栓塞、放化疗等疗法，已有相关文献报道。本文的目的是就GCT的治疗进展作一简单论述。

骨巨细胞瘤的治疗包括手术治疗和非手术治疗，手术治疗包括病损内手术和瘤体切除术；非手术治疗包括动脉栓塞、放化疗、双磷酸盐以及靶向(狄诺塞麦)治疗。

1 外科手术治疗

临床上骨巨细胞瘤的治疗以手术为主。手术方式主要为病损内手术和瘤体广泛切除术，病损内手术保存了骨关节的结构，术后功能相对较好；瘤体广泛切除术，术后并发症多，常需要关节功能重建，术后功能较差，但较大程度的降低了复发率及死亡率。临床中病损内手术多适用于CamapanacciⅠ、Ⅱ的GCT，瘤体切除多适用于CamapanacciⅢ的GCT。

1.1 病灶刮除植骨术 在病损内手术中，传统的术式是将病灶内瘤体尽可能的刮除干净，并通过自体髂骨或者同种异体骨进行填充。但统计分析显示，不管术中如何最大限度地清除瘤体，术后复发率仍可高达60%[4]，所以瘤腔的灭活以降低复发率成为研究的重点。早期文献报道，单纯病灶刮除植骨术，术后复发率在25%～50%[5-6]之间；后来瘤腔灭活佐剂的出现，比如液氮、丙烯酸水泥、苯酚、过氧化氢、局部放射治疗等，术后复发率相对降低，有文献报道佐剂的使用局部复发率控制在6%～25%[7-8]之间。Algawahmed等[9]利用Meta分析了13篇文献，在高速磨钻结合其他佐剂治疗时，323例患者复发66例，复发率为20%；单独使用高速磨钻时，64例患者复发15例，复发率为23%。二者无明显差异，认为高速磨钻可以有效的降低GCT的复发率。在利用佐剂的基础上，高速磨钻可以进一步降低GCT的复发率。

1.2 病灶刮除骨水泥填充术 在病损内手术中，传统术式采取自体或者异体骨进行填塞瘤腔。随着骨水泥的出现，利用骨水泥进行瘤腔的填塞，给GCT的治疗带来了较好的临床的疗效。骨水泥在凝固的过程中会释放大量的热量，对瘤腔的残余瘤体进一步灭活，在一定程度上降低复发率。有文献报道，病损内手术采取骨水泥填充的术后整体复发率为13%～25%[10-11]；Rock等报道，简单的病灶刮除，局部复发率为10%～47%之间，相对而言，采取骨水泥后局部复发率可降到10%[12]。康肖等[13]对113例四肢长骨骨巨细胞瘤的研究中显示，采取瘤腔灭活植骨术后复发率为19.5%，采取骨水泥填充术后复发率为11.36%，由此可见，在对复发率的控制上骨水泥填充术优于植骨术。此外，在力学重构上，骨水泥可以快速重构，可以进行早期负重、活动；而植骨术瘤腔中所植骨与自身融为一体，则需要漫长的破骨成骨过程，不宜早期负重进行功能活动。

病灶刮除骨水泥填充，虽然颇受许多临床医生偏爱，但骨水泥对关节软骨退变的影响颇受人们关注。膝关节周围GCT约占GCT总数的50%，位于长骨干骺端，往往涉及到软骨下骨，有时是靠近关节软骨。通常认为，利用骨水泥治疗时，热烧伤或微动理论会造成软骨退变或破裂，导致骨关节炎的发生。Fraquet等[14]在对30例患者平均6.4年的随访结果中显示，只有2例发生关节退变；von Steyern等[15]在对9例患者6～16年的随访结果中，1例发生关节退变。以上研究表明，骨水泥不是造成关节软骨蜕变的因素。从解剖和力学上讲，关节软骨滋养动脉主要来源于滑膜，少部分来源于血管。有动物实验表明，关节软骨下行骨水泥填充，并不会降低关节强度，这一点也证实骨水泥不会造成关节退变。但是，考虑到热灼烧和微动理论，许多学者建议在涉及关节软骨下的病灶，当关节下残留骨小于1cm[16]，则应行自体髂骨或者异体骨进行关节下软骨铺垫，再行明胶海绵覆盖，最后填充骨水泥，以防止释放热对关节软骨的破坏。在骨水泥填充的基础上，采取内固定术，减少微动对关节软骨的破坏，同时也可以减少术后骨折发生的概率。

1.3 瘤体切除术 瘤体切除术多基于多次复发、骨皮质广泛破坏、软组织得到很大侵犯，伴随病理骨折，抑或瘤体位于特殊解剖位置的患者，如腓骨近端、尺骨远端、髂骨翼等部位。膝关节、股骨近段、桡骨远端等部位在瘤体切除术后，可以采用人工假体或是异体骨进行功能重建；某些部位则可直接行手术切除，比如骶骨、髂骨翼、腓骨头等部位。相对病损内手术，瘤体切除术整体复发率相对较低，但是对于某些特殊部位，比如脊柱、骨盆等部位，由于其特殊的解剖结构，瘤体周围含有中枢神经以及骨盆几何形状不规则，导致瘤体无法全部清除，复发率相对较高。文献报道发生在中轴骨的GCT为2%～8%[17-18]，但其复发率为10%～37%[19-20]。

2 非手术治疗

2.1 动脉栓塞疗法 动脉栓塞疗法主要用于中轴骨GCT的辅助治疗，GCT具有侵袭性破坏的生物学特点，当其发病位于脊柱或者骶骨髂骨时，由于解剖因素(脊柱周围存在中枢神经、骨盆结构的复杂性)，无法靠单纯手术将瘤体清除干净。选择性动脉栓塞作为术前辅助治疗，一面可以缓解因瘤体侵犯导致的神经痛，另一方面当瘤体缺乏血液滋养后，可以不同程度的瘤体缩小、骨化等。由于好发于中轴骨的GCT概率比较小，在文献中对动脉栓塞疗法的个例报道比较多。在李展奇等[21]报道的13例骶骨GCT中，采取动脉栓塞后，13例均神经疼痛缓解，在CT上显示不同程度的瘤体缩小和新骨形成。多数报道结果显示，动脉栓塞疗法在治疗中轴骨的GCT具有积极的意义。

2.2 化疗和放疗 化疗治疗GCT只有少数病例报道，目前临床上没有治疗GCT确切有效的化疗药。放射性疗法用于治疗局部无法行手术治疗的，亦或是位于脊柱、骨盆等部位无法切除干净的GCT。有相关文献报道，中等剂量的射线(40～55 Gy)在治疗GCT取得不错的效果，5年复发率控制在62%～90%之间[22-27]。但放疗与GCT的肉瘤恶变具有一定的相关性。

2.3 双磷酸盐治疗GCT 双磷酸盐治疗GCT的机制：双磷酸盐能吸附矿物质结合位点，干扰破骨细胞附着，导致破骨细胞超微结构发生变化，特别是含有氨基二磷酸盐，是通过抑制破骨细胞内甲羟戊酸通路的关键酶，使维持破骨细胞的小G蛋白无法异戊二烯化，从而影响破骨细胞的成长和分化，使其凋亡[28]。

临床上双磷酸盐对骨转移癌以及破骨细胞导致的骨破坏具有很好的疗效，例如GCT等。双磷酸盐在临床中通常作为GCT的辅助治疗方法。Tse等[29]在对44例GCT患者进行分组研究中显示，48～115个月随访患者接受帕米膦酸二钠、唑来膦酸作为手术辅助治疗和单纯手术治疗的复发率分别为4.2%和30%。Yu等[30]在对16例GCT患者手术加口服阿仑膦酸钠片(10 mg/d，2年，每口服2个月，停1个月)，在中位时间28个月的随访中均无一例复发。双磷酸盐在控制GCT的复发方面取得了可观的效果，但同时也出现了相应的副作用，比如低烧、胃酸反流等轻微不良反应。

2.4 狄诺塞麦治疗GCT 狄诺塞麦作为靶向药，上市时间相对比较短。从机制上讲，在破骨微环境中基质细胞可以通过激活RANKL受体，使破骨前提细胞转变为破骨细胞；同时可以激活巨细胞，研究表明巨细胞在破骨过程中起关键作用。同样，巨细胞可以刺激基质细胞分泌RANK因子。狄诺塞麦作为靶向药，其作用原理则是竞争性拮抗RANK因子，从而阻断破骨微环境中各种细胞的相互作用。

临床上狄诺塞麦主要用于无法手术切除或是多次复发、转移的患者。关于狄诺塞麦的使用，临床上已经做了相关的研究，并取得了较好的效果。在一项282例的Ⅱ期临床研究中显示，手术无法清除的96%的患者，在使用狄诺塞麦后，中位时间13个月内病程不再进展；100例患者研究开始需要行高级别手术治疗，在使用狄诺塞麦治疗9.2个月后，74例患者不再需要手术治疗，其余26例中的16例患者行低级别手术治疗。在治疗的同时出现了相应的副作用，1%～10%的患者出现头疼、骨疼不适；1%～2%患者出现颌骨坏死；小于0.01%患者出现低钙血症、低磷血症[31-33]。狄诺塞麦虽然取得了一定的临床疗效，但长期的效果仍需要进一步研究。

以上研究显示，狄诺塞麦可用于治疗复发性GCT，位于中轴骨无法手术切除的GCT，手术涉及关节切除、离断导致严重残疾的GCT。

综上所述，骨巨细胞瘤可发病于人体多个部位，具有局部侵袭、高度复发、低概率肺转移的生物学特性。所以在临床上我们应该结合临床体征、影像学、病理学，综合的对患者进行评估，进而制定相应的治疗方案，采取手术治疗为主，非手术治疗为辅，从而降低复发率，阻止远处转移，提高患者的生存质量。

[1]Turcotte RE.Giant cell tumor of bone[J].Orthop Clin North Am，2006，37(1)：35-51.

[2]Eckardt JJ，Grogan TJ.Giant cell tumor of bone[J].Clin Orthop Relat Res，1986(204)：45-58.

[3]丁建平，李石玲，刘斯润，等.骨与软组织肿瘤影像诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2009：93-94.

[4]Persson BM，Ekelund L，Lovdahl R，et al.Favourable results of acrylic cementation for giant cell tumors[J].Acta Orthop Scand，1984，55(2)：209-214.

[5]Goldenberg RR，Campbell CJ，Bonfiglio M.Giant-cell tumor of bone.An analysis of two hundred and eighteen cases[J].J Bone Joint Surg(Am)，1970，52(4)：619-664.

[6]Rock M.Curettage of giant cell tumor of bone.Factors influencing local recurrences and metastasis[J].Chir Organi Mov，1990，75(1 Suppl)：204-205.

[7]Saiz P，Virkus W，Piasecki P，et al.Results of giant cell tumor of bone treated with intralesional excision[J].Clin Orthop Relat Res，2004(424)：221-226.

[8]Ghert MA，Rizzo M，Harrelson JM，et al.Giant-cell tumor of the appendicular skeleton[J].Clin Orthop Relat Res，2002(400)：201-210.

[9]Algawahmed H，Turcotte R，Farrokhyar F，et al.High-speed burring with and without the use of surgical adjuvants in the intralesional management of giant cell tumor of bone：A systematic review and meta-analysis[J].Sarcoma，2010(7)：1-5.

[10]Balke M，Schremper L，Gebert C，et al.Giant cell tumor of bone：Treatment and outcome of 214 cases[J].J Cancer Res Clin Oncol，2008，134(9)：969-978.

[11]Becker WT，Dohle J，Bernd L，et al.Local recurrence of giant cell tumor of bone after intralesional treatment with and without adjuvant therapy[J].J Bone Joint Surg(Am)，2008，90(5)：1060-1067.

[12]Rock M.Curettage of giant cell tumor of bone.Factors influencing local recurrences and metastasis[J].Chir Organi Mov，1990，75(1 Suppl)：204-205.

[13]康肖.不同术式治疗四肢长骨骨端骨巨细胞瘤疗效分析[J].实用骨科杂志，2009，15(7)：510-513.

[14]Fraquet N，Faizon G，Rosset P，et al.Long bones giant cells tumors：treatment by curretage and cavity filling cementation[J].Orthop Traumatol Surg Res，2009，95(6)：402-406.

[15]von Steyern FV，Kristiansson I，Jonsson K，et al.Giant-cell tumour of the knee：the condition of the cartilage after treatment by curettage and cementing[J].J Bone Joint Surg(Br)，2007，89(3)：361-365.

[16]Saibaba B，Chouhan DK，Kumar V，et al.Curettage and reconstruction by the sandwich technique for giant cell tumours around the knee[J].J Orthop Surg (Hong Kong)，2014，22(3)：351-355.

[17]Thangaraj R，Grimer RJ，Carter SR，et al.Giant cell tumour of the sacrum：A suggested algorithm for treatment[J].Eur Spine J，2010，19(7)：1189-1194.

[18]Martin C，McCarthy EF.Giant cell tumor of the sacrum and spine：Series of 23 cases and a review of the literature[J].Lowa Orthop J，2010(30)：69-75.

[19]Guo W，Ji T，Tang X，et al.Outcome of conservative surgery for giant cell tumor of the sacrum[J].Spine (Phila Pa 1976)，2009，34(10)：1025-1031.

[20]Ruggieri P，Mavrogenis AF，Ussia G，et al.Recurrence after and complications associated with adjuvant treatments for sacral giant cell tumor[J].Clin Orthop Relat Res，2010(468)：2954-2961.

[21]李展奇，张峰.骶骨巨细胞瘤13例选择性动脉栓塞治疗临床观察[J].陕西医学杂志，2010，39(4)：446-448.

[22]Bhatia S，Miszczyk L，Roelandts M，et al.Radiotherapy for marginally resected，unresectable or recurrent giant cell tumor of the bone：A rare cancer network study[J].Rare Tumors，2011，3(4)：e48.

[23]Ruka W，Rutkowski P，Morysiński T，et al.The megavoltage radiation therapy in treatment of patients with advanced or difficult giant cell tumors of bone[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78(2)：494-498.

[24]Caudell JJ，Ballo MT，Zagars GK，et al.Radiotherapy in the management of giant cell tumor of bone[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2003，57(1)：158-165.

[25]Chakravarti A，Spiro IJ，Hug EB，et al.Megavoltage radiation therapy for axial and inoperable giant-cell tumor of bone[J].J Bone Joint Surg(Am)，1999，81(11)：1566-1573.

[26]Feigenberg SJ，Marcus RB，Jr Zlotecki RA，et al.Radiation therapy for giant cell tumors of bone[J].Clin Orthop Relat Res，2003(411)：207-216.

[27]Malone S，O’Sullivan B，Catton C，et al.Long-term follow-up of efficacy and safety of megavoltage radiotherapy in high-risk giant cell tumors of bone[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，33(3)：689-694.

[28]吴宁.双膦酸盐类药物的临床应用进展[J].中国误诊学杂志，2007，7(6)：3707-3709.

[29]Tse LF，Wong KC，Kumta SM，et al.Bisphosphonates reduce local recurrence in extremity giant cell tumor of bone：a case-control study[J].Bone，2008，42(1)：68-73.

[30]Yu X，Xu M，Xu S，et al.Clinical outcomes of giant cell tumor of bone treated with bone cement filling and internal fixation，and oral bisphosphonates[J].Oncol Lett，2013，5(2)：447-451.

[31]Thomas D，Henshaw R，Skubitz K，et al.Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone：An open-label，phase 2 study[J].Lancet Oncol，2010，11(3)：275-280.

[32]Chawla S，Henshaw R，Seeger L，et al.Safety and efficacy of denosumab for adults and skeletally mature adolescents with giant cell tumour of bone：Interim analysis of an open-label，parallel-group，phase 2 study[J].Lancet Oncol，2013，14(9)：901-908.

[33]Adler RA，Gill RS.Clinical utility of denosumab for treatment of bone loss in men and women[J].Clin Interv Aging，2011(6)：119-124.

1008-5572(2017)06-0522-04

R738.1

A

2017-03-09

陈皓(1991- )，男，研究生在读，山西医科大学第二医院骨科，030001。

*本文通讯作者：吕智

陈皓，吕智，李立志，等.骨巨细胞瘤的治疗进展[J].实用骨科杂志，2017，23(6)：522-525.