低剂量丙硫氧嘧啶对妊娠合并甲亢患者妊娠结局和肝功能的影响

胡 鸣

南昌大学第四附属医院（330003）

甲状腺功能亢进（简称甲亢）是一种常见的内分泌系统疾病，女性发病率通常高于男性［1］。妊娠期合并甲亢不仅会造成机体代谢功能紊乱，增加孕妇出现营养不良风险，导致母体出现早产和流产、胎儿低体重甚至死亡等妊娠不良事件，对母体和胎儿的生命健康安全也会造成严重威胁［2－5］。丙硫氧嘧啶是目前临床治疗妊娠合并甲亢的常用药物之一，然而长期服用易出现肝损伤等不良反应［6－8］。本研究对妊娠合并甲亢患者应用低剂量丙硫氧嘧啶治疗，并对妊娠结局和肝功能的影响进行观察和总结。

1 资料与方法

1．1 研究对象

以2015年4月－2016年11月在本院接受治疗的妊娠合并甲亢患者296例为研究对象。纳入标准：符合中华医学会内分泌学分会制定的甲状腺功能亢进诊断标准［9］。排除标准：免疫系统疾病，糖尿病、高血压和心脑血管等基础性疾病，慢性炎症或感染性疾病，曾接受其他甲亢药物治疗，肝肾功能不全，精神疾病患者。按照随机数字表方法将纳入的研究对象分为对照组和观察组各148例。本研究获得本院伦理委员会审核通过，患者及其家属均被告知本研究的内容及目的，自愿参与研究并签署知情同意书。

1．2 治疗方法

丙硫氧嘧啶片（上海朝晖药业有限公司，规格50mg／片，国药准字H31021082），对照组常规剂量口服治疗，起始剂量为300mg／d，3次／d，2片／次；1个月后改为200mg／d，2次／d，2片／次，根据病情改善情况逐渐减量，待病情稳定后，以50mg／d维持剂量治疗。观察组低剂量丙硫氧嘧啶片治疗，起始剂量为200mg／d，2次／d，2片／次；1个月后改为100mg／d，2次／d，1片／次，根据病情改善情况逐渐减量，待病情稳定后，以25mg／d维持剂量治疗。

1．3 指标检测及疗效评价

治疗前后分别抽取两组对象空腹静脉血取上清液：①微粒子荧光酶免疫法，检测（试剂盒采自上海江莱生物科技有限公司）血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）和促甲状腺素（TSH）；②IFCC法（试剂盒采自上海超研生物科技有限公司），检测丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ?谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBIL）含量。疗效评价：①显效，甲亢症状明显改善，血清FT3、FT4和TSH水平恢复正常；②有效，甲亢症状改善，血清FT3、FT4和TSH水平接近正常值有效；③无效，甲亢症状无缓解或有所加重，FT3、FT4和TSH水平较治疗前未出现明显改善。治疗有效率＝ （显效例数＋有效例数）／总例数×100%。观察并统计两组早产、流产、低体重和新生儿畸形等妊娠不良事件。

1．4 统计学方法

应用IBM SPSS 23．0统计软件进行数据处理和分析。计量资料以珚x±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组对象一般情况比较

两组患者年龄、孕次、甲亢诊断孕周和体质量指数（BMI）等基本资料比较无差异（P＞0．05），具有可比性。见表1。

2．2 两组对象治疗前后甲状腺功能指标比较

两组患者血清FT3、FT4和TSH水平较治疗前无差异（P＞0．05）；治疗后，两组FT3和FT4水平均较治疗前下降，TSH水平较治疗前升高（P＜0．05），但两组间FT3、FT4和TSH 水平未见差异（P＞0．05）。分娩时两组FT3、FT4和TSH水平也未见差异（P＞0．05），见表2。

表1 两组研究对象基本临床资料比较±s）

表1 两组研究对象基本临床资料比较±s）

组别 例数 年龄（岁） 诊断孕周 妊娠次数 BMI（kg／m2）观 察 组 148 26．6±7．1 12．4±3．2 1．5±0．5 23．3±2．8对 照 组 148 27．2±6．4 12．9±3．4 1．5±0．4 23．7±2．8 t／χ2 0．819 0．993 0．792 0．837 P 0．252 0．105 0．296 0．283

表2 两组研究对象治疗前后及分娩时甲状腺功能指标比较±s）

表2 两组研究对象治疗前后及分娩时甲状腺功能指标比较±s）

检测指标 组别 治疗时期治疗前 治疗后 t P分娩时测定值 t P FT3（pmol／L） 观察组 9．32±1．81 4．58±1．62 3．940 0．000 5．78±1．67对 照 组 9．46±2．13 4．68±1．47 3．867 0．000 5．36±1．85 0．963 0．116 FT4（pmol／L） 观察组 28．28±4．59 17．51±3．94 2．963 0．000 19．21±4．02对 照 组 29．94±5．02 18．17±3．75 3．025 0．000 20．17±3．98 0．849 0．207 TSH（mU／L） 观察组 0．27±0．04 2．78±1．26 5．268 0．000 2．26±1．60对 照 组 0．26±0．03 2．52±1．38 4．961 0．000 2．59±1．68 1．139 0．095

2．3 两组对象甲亢疗效比较

两组治疗后总有效率无统计学差异（P＞0．05），见表3。

2．4 两组对象治疗前后肝功能指标变化比较

两组患者治疗前血清ALT、AST、ALP、GGT和TBIL水平均无差异（均P＞0．05）；治疗后，两组ALP、GGT和TBIL水平较治疗前均无差异且两组无差异（均P＞0．05），而对照组ALT和AST水平较治疗前升高且高于观察组（P＜0．05）。见表4。

2．5 两组患者治疗后妊娠结局比较

观察组早产3例，低体重儿12例；对照组早产5例，低体重儿21例，心血管畸形儿1例，面部畸形儿1例；观察组妊娠不良事件总体发生率（10．1%）低于对照组（18．9%）（χ2＝3．958，P＝0．000）。

表3 两组研究对象甲亢疗效比较［例（%）］

表4 两组研究对象治疗前后肝功能指标比较

3 讨论

妊娠合并甲亢是妇科临床常见的妊娠期内分泌系统疾病，以基础代谢率升高为主要表现，若不及时有效治疗，对母体和胎儿均带来严重健康风险［10］。丙硫氧嘧啶作为一种硫脲类甲状腺功能抑制剂，可结合甲状腺过氧化酶，对酪氨酸的碘化和偶联活动产生抑制，阻断氧化碘与甲状腺球蛋白的结合路径，从而使T4向T3的转化速率减慢，进而降低外周循环甲状腺激素水平，达到改善甲状腺功能亢进相关症状的疗效［11－13］。然而甲亢治疗需要较长周期，有报道显示，长期服用丙硫氧嘧啶会对患者肝功能造成损伤，且丙硫氧嘧啶可通过胎盘进入胎儿循环系统，对胎儿生长发育造成不利影响［14－15］。本研究以妊娠合并甲亢患者为研究对象观察了低剂量丙硫氧嘧啶对妊娠合并甲亢患者妊娠结局和肝功能的影响。

在研究期间，本院总分娩量为15296例，诊断妊娠期甲亢患者301例，发病率为1．98%。根据患者自愿参与原则，将其中296例患者纳入本研究。结果表明，治疗前两种剂量组孕妇血清甲状腺功能指标FT3、FT4和TSH水平均无差异，治疗后FT3、FT4和TSH均较治疗前显著下降，TSH较治疗前显著升高，但两组间上未见差异，分娩时亦无差异；治疗总有效率两组相当。表明使用低剂量丙硫氧嘧啶进行妊娠合并甲亢治疗，对患者甲状腺功能相关指标的调节效果以及临床症状改善均与常规剂量无明显差异，未出现因为剂量降低而出现疗效不佳的现象。肝功能生化指标方面，治疗后两组患者血清ALP、GGT和TBIL水平与治疗前相比无变化，但对照组ALT和AST水平均较治疗前升高，且高于观察组。分析认为：ALT和AST水平升高与肝损伤直接相关，低剂量丙硫氧嘧啶治疗降低了对患者肝细胞损伤程度，应爱华［16］等报道，丙硫氧嘧啶对于甲亢患者肝功能的损伤作用主要表现为ALT和AST水平的升高，而TBIL水平变化并不明显，本研究结论与之相符。同时本研究低剂量组的妊娠不良事件发生率低于对照组。说明低剂量丙硫氧嘧啶较常规剂量可显著降低妊娠不良结局。对照组出现心血管畸形儿和面部畸形儿各1例，李慧［17］等曾报道丙硫氧嘧啶可通过胎盘进入胎儿体内，造成胎儿出现心脏室间隔缺陷、尿路畸形和面部畸形的案例，本研究结果发现与之相佐。

综上所述，低剂量丙硫氧嘧啶可在满足抑制甲状腺功能亢进疗效的基础上，显著降低患者肝功能损伤程度，减少妊娠不良反应，改善患者妊娠结局。由于本研究纳入对象数量有限，对于丙硫氧嘧啶不同剂量与妊娠合并甲亢患者不良妊娠结局相关性还有待进一步深入临床研究。

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