早期CRRT联合大黄对SAP炎性细胞因子的影响研究

何益平，陈光辉

(重庆市中医院重症监护室 400021)

论著·临床研究

早期CRRT联合大黄对SAP炎性细胞因子的影响研究

何益平，陈光辉△

(重庆市中医院重症监护室 400021)

目的 探讨早期连续性肾替代疗法(CRRT)联合大黄对重症急性胰腺炎(SAP)炎性细胞因子的影响。方法 选择该院2011年3月至2015年8月收治的52例SAP患者，分为常规治疗组(A组)、CRRT组(B组)、联合组(C组)。在确诊SAP后48 h内实施CRRT，比较各组治疗前后急性生理学及慢性健康状况评分系统 (APACHE-Ⅱ)评分、病死率等情况。应用双抗夹心ELISA法检测白细胞介素22(IL-22)、白细胞介素18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。结果 C组的存活率优于其他两组，病死率低于另两组，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前3组患者IL-22、IL-18、TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后B组和C组IL-22、IL-18、TNF-α水平明显低于A组相同时间点(P<0.05)，而C组下降更明显(P<0.05)。3组患者在治疗前的APACHE Ⅱ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后各组的APACHE Ⅱ评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后，C组APACHE Ⅱ评分较另外两组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 早期CRRT联合大黄治疗能更好清除SAP患者IL-22、IL-18、TNF-α等炎性细胞因子，使SAP患者获得更大的临床效益。

重症急性胰腺炎；大黄；白细胞介素；肿瘤坏死因子α；连续性肾替代治疗

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种临床上常见的急腹症，病情凶险、进展迅速、预后不良，病死率高达15%～20%[1]。研究表明，在SAP的发生、发展过程中炎性细胞因子起着非常重要的作用。由于促炎性细胞因子所产生的一系列连锁反应和放大效应，导致全身炎症反应综合征(systemicinflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障碍综合征(mltiple organ dysfunction syndrome，MODS)，其恶化和持续坏死与病程早期促炎性细胞因子过度释放有关[2-3]。连续性肾替代疗法(CRRT)作为SAP的一种抢救治疗措施，能有效清除炎症介质，已开始在临床推广应用。多项临床研究表明，早期使用CRRT能明显改善SAP患者的疗效和预后[4-5]。中药大黄在促进大肠蠕动、维护肠道屏障功能和防治肠菌易位效果上较好，已广泛应用于临床[6-7]。本研究通过对SAP患者早期行CRRT联合大黄治疗，观察比较治疗效果及对炎性细胞因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2011年3月至2015年8月收治的资料完整的SAP患者52例，其中男27例，女25例，年龄25～75岁，平均(54.1±7.5)岁，急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHE-Ⅱ)评分(16.9±2.7)分。患者均符合SAP的诊断标准[8]，临床表现主要包括腹痛、腹胀、恶心呕吐、少尿、呼吸急促、心动过速、腹膜炎体征等。分为常规治疗组(A组)、CRRT组(B组)、联合组(C组)。A组17例，男11例，女6例；年龄26～73岁，平均(57.3±5.5)岁；B组17例,男10例，女7例；年龄25～74岁，平均(53.3±6.2)岁；C组18例,男13例，女5例；年龄27～72岁，平均(55.6±4.1)岁。3组患者入院时年龄、性别、BMI、胰腺炎诱发原因、合并胆道疾病、血淀粉酶、血糖、血脂及Balthazar CT分级差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 方法 A组：常规治疗包括禁食水、胃十二指肠减压、抑制胰酶、抑制胃酸、解痉止痛、合理使用抗菌素及肠外营养支持等。B组：CRRT治疗在确诊SAP后48 h内实施。CRRT治疗采用Baxter连续血液净化系统(BM-25 型，美国)，采用Sledinger技术行静脉置管作为血管通路，使用低分子肝素抗凝，首剂应用2 000～3 000 U，维持剂量为200～300 U/h。根据所检测的活化部分凝血活酶时间(APTT)及凝血酶原时间(PT)调整抗凝剂用量，有出血倾向的可行无肝素抗凝，或者在外周用鱼精蛋白中和肝素治疗。定时用0.9%氯化钠注射液冲洗滤器及管路观察有否凝血。治疗时体外循环血流量控制在200 mL/min；置换液按前稀释法输入，超滤率50 mL·kg-1·h-1。同时根据中心静脉压(CVP) 监测、水肿情况等指标评估患者容量状态以调整超滤率。停滤指标:一般在患者度过危险期，临床症状改善，体温正常，血压平稳，SIRS的临床表现及实验室指标缓解，心率90次/分钟，呼吸20次/分钟作为停止治疗的指标。C组：在上述治疗基础上加用生大黄，取生大黄30 g，用300 mL开水浸泡,冷却至37 ℃，保留灌肠,每次50 mL,每日3次；通过鼻空肠管注入大黄，剂量为100 mL每8小时1次。

1.3 观察指标 记录患者治疗前后APACHE-Ⅱ评分、病死率情况。所有患者均在CRRT前取静脉血，同时于治疗1、3、7 d后均抽取静脉血2 mL，离心后分离血清，置于-80 ℃保存待测。应用双抗夹心ELISA法检测白细胞介素22(IL-22)、白细胞介素18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。IL-22、IL-18和TNF-α酶免测定试剂盒均购自奥地利Bender Medsystems,严格按产品所附说明书进行操作。

表1 3组患者基线资料比较

*：CT分级以0、1、2、3、4分对应A、B、C、D、E不同的等级。

2 结 果

2.1 3组治疗结局情况比较 A组治疗后存活12例(70.59%)，2例死因为感染，3例死因为多脏器衰竭。B组治疗后存活14例(82.35%)，1例死因为肺部感染，1例死因为多脏器衰竭，另有1例患者因出现胰性脑病，持续昏迷状态，最终家属放弃治疗，死于多脏器功能衰竭。C组治疗后存活17例(94.44%)，1例因经济困难放弃治疗，出院死亡。3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 3组患者治疗前后炎性细胞因子变化情况 治疗前3组患者IL-18、TNF-α、IL-22水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后随着时间的推移，各组炎性因子较治疗前均不同程度下降；B组和C组IL-18、TNF-α、IL-22水平明显低于A组相同时间点(P<0.05)，而C组下降更明显(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后的IL-18、TNF-α、IL-22水平比较

*:P<0.05，与治疗前比较；△：P<0.05，与A组比较；Φ：P<0.05，与B组比较。

2.3 3组治疗前后APACHE-Ⅱ评分的变化情况 治疗前3组患者APACHE-Ⅱ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3组APACHE-Ⅱ评分明显降低，较治疗前差异均有统计学意义(P<0.05)；C组APACHE-Ⅱ评分较另外两组明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者治疗前后的APACHE-Ⅱ评分比较

*:P<0.05，与治疗前比较；△：P<0.05，与A组比较；Φ：P<0.05，与B组比较。

3 讨 论

急性胰腺炎是腹部外科常见的急腹症，其中20%～25%的患者病情严重，容易出现胰腺出血坏死等情况，合并胰周病变，可出现呼吸、循环、肾等脏器功能受到影响，危及患者生命[9]。本病属于祖国医学“腹痛”“结胸”“膈痛”等的范畴，其病机是腑气不通、脾胃积热、热毒内蕴、血流瘀阻所致。

有研究显示，细胞因子在SAP损伤过程中发挥着重要作用，CRRT作为一种体外治疗细胞因子的方法，已广泛应用于SAP患者的救治，不但能有效持续清除患者体内存在的各种毒素，还可以提供营养支持，维持内环境的平衡[10]。目前关于CRRT具体治疗时机虽然尚未明确统一，但大多数研究者认为早期实施更有利于患者获益[4,11-12]。中医学认为生大黄具有活血化瘀、泻下攻积、凉血解毒、清热泻火、逐瘀通经之功效。已有大量研究表明，生大黄对改善SAP临床症状，降低相关炎性因子具有重要作用，已逐渐成为治疗SAP的重要手段[6-7]。鼻空肠管给药途径较口服或普通胃管给药能有效降低早期胃管途径所致胃内容物返流、误吸等发生率，而且还避免了胃管内注入早期对胰腺刺激所造成的胰腺炎加重的发生；另外，生大黄保留灌肠可以促进SAP患者胃肠蠕动,可减少细菌的移位,有助于保护肠道屏障功能。

SAP急性介质级联反应中细胞因子是核心。SAP时，TNF-α出现最早也是最重要的促炎细胞因子，在病程中发挥关键性作用。有研究证实通过抑制TNF-α表达可阻止促炎细胞因子引起的级联反应发生，从而减少胰腺和其他组织损伤，减轻SAP的严重程度[13]。IL-18是新发现的促炎细胞因子，能增强T细胞增生，增加T细胞、NK细胞活性，促进TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-8等多种细胞因子生成，减少IL-10产生。研究表明，高水平IL-18与胰腺坏死及远处器官功能衰竭密切相关[14-15]。文献[16]证实了血IL-18浓度与急性胰腺炎严重程度和肝功能损害呈正相关，血清IL-18的浓度可作为急性胰腺炎患者严重程度和肝损伤的早期诊断及预后评估的指标。SAP时TNF-α和IL-18可能具有协同作用。本研究显示，联合治疗组TNF-α和IL-18水平较其他两组明显下降，提示联合治疗能更有效降低SAP患者外周血中炎症介质，有利于患者的转归与预后。

IL-22是IL-10家族中的一员，能保护和修复组织损伤，并抗微生物防御和急性期反应中扮演重要角色[17]，多种炎症相关性疾病的发生、发展都与IL-22有着紧密的相关性[18]。Feng等[19]研究发现，IL-22通过诱导介导Bcl-2和Bcl-XL抑制自噬体形成而实现保护胰腺炎。Huai等[20]研究提示，通过上调IL-22的生成，可以增加组织细胞的免疫力和再生能力，并能减少急性胰腺炎相关性肺损伤。本研究显示，各组IL-22水平较治疗前明显下降，而且联合治疗组更为明显，这表明联合治疗能更有效降低SAP患者外周血中IL-22水平，提示血浆IL-22生成水平与疾病的严重程度无关[21]，至于IL-22在SAP的生成是有益或有害的作用还有待进一步研究。

本研究结果显示，联合组治疗的临床疗效优于其他两组，病死率低于另两组，但差异无统计学意义(P>0.05)。这一方面表明联合治疗可能更加有效的降低外周血炎性因子，改善机体的全身炎症反应综合征状态，有益于预后。另一方面可能由于样本量不多，尚需进行深入前瞻性随机对照研究以获得更加客观的结论。

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Effects of CRRT combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine among patients with severe acute pancreatitis

HeYiping,ChenGuanghui△

(IntensiveCareUnit,TraditionalChineseMedicineHospitalofChongqingCity,Chongqing400021,China)

Objective To investigate the effect of continuous renal replacement therapy (CRRT) combined with Rhubarb at early stage on inflammatory cytokine in the treatment of severe acute pancreatitis.Methods Fifty two patients with SAP were randomly divided into three groups,the conventional treatment group,the CRRT group,and the combined group.CRRT was implemented in 48 h after the diagnosis of SAP.APACHE-Ⅱ score,mortality were compared before and after treatment.Double sandwich ELISA method was used to detect the levels of interleukin 22 (IL-22),IL-18 and tumor necrosis factor α(TNF-α).Results The clinical effect in combined group was better than other groups,and the mortality was lower than other groups,but the difference was not statisticaly different(P>0.05).The levels of IL-22,TNF-α and IL-18 were not significantly different among three groups before treatment (P>0.05).After treatment,the inflammatory factors decreased in all groups.The levels of IL-18,TNF- and IL-22 in CRRT group and combined group were significantly lower than those in control group (P<0.05),and the combined group decresed most abviously(P<0.05).There was no significant difference in APACHE-Ⅱ score among the three groups before treatment(P>0.05),while the APACHE-Ⅱ scores were significantly decreased after treatment,the difference was statistically significant (P<0.05).After treatment,the APACHE-Ⅱ score of the combined group were significantly lower than the other two groups(P<0.05).Conclusion The therapy of CRRT combined with Rhubarb at early period in SAP patients can better clean up inflammatory cytokines of IL-22,TNF-,IL-18,so that patients with SAP can get more clinical benefits.

severe acute pancreatitis;Rhubarb;interleukin;tumor necrosis factor-alpha;continuous renal replacement therapy

何益平(1982-)，主治医师，硕士，主要从事胰腺炎的中西医治疗。△

,E-mail:394907665@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.11.014

R576

A

1671-8348(2017)11-1487-03

2016-10-29

2016-12-15)