ⅢA期非小细胞肺癌的术后放射治疗

李能平+杨志雄

【摘要】 放射治疗在ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）地位一直颇受争议，但随着放射治疗技术发展以及研究的不断深入，ⅢA期非小细胞肺癌术后放疗的价值逐渐得到大家的认同。本文对ⅢA期非小细胞肺癌术后放射治疗价值、放疗技术的应用、靶区设计及影响放疗疗效的因素等方面进行概述。

【关键词】 ⅢA期； 非小细胞肺癌； 术后放射疗法

Radiotherapy in Stage ⅢA Non-small Cell Lung Cancer after Surgery/LI Neng-ping，YANG Zhi-xiong.//Medical Innovation of China，2017，14（11）：141-145

【Abstract】 The value of postoperative radiotherapy in stage ⅢA non-small cell lung cancer（NSCLC） has been controversial，but with the radiation therapy technology development and the deepening of the study，postoperative radiotherapy in non-small cell lung cancer value gradually be recognized.In this paper，the value of radiotherapy in stage ⅢA non-small cell lung cancer after surgery，radiotherapy technology，gross tumor volume design and the factors affect the efficacy of radiotherapy are summarized.

【Key words】 Stage ⅢA； Non-small cell lung cancer； Postoperative radiotherapy

First-authors address：Central Hospital of Guangdong Provincial Agricutural Reclamation，Zhanjiang 524002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.11.038

非小细胞肺癌（NSCLC）早期多无明显症状体征，难以发现，而临床上出现症状体征时，多为中晚期，30%～40%的患者临床就诊时已为局部晚期，40%的患者就诊时可发现有远处器官转移，故其治疗困难，单一的治疗手段难以提高治疗效果。其中ⅢA期非小细胞肺癌的综合治疗一直成为非小细胞肺癌的研究热点。本文将对ⅢA期非小细胞肺癌术后放疗作一综述。

1 ⅢA期非小细胞肺癌术后放疗的价值

对可切除的ⅢA期非小细胞肺癌，局部复发和远处转移仍是其主要失败模式，有报道其术后局部及区域复发率为23%～33%，而远处转移率更是在50%以上，手术切除和术后辅助性化疗是常用的治疗方法[1]。对于ⅢA期非小细胞肺癌术后辅助放疗的价值，有很多学者做过深入研究。早些年的一些研究发现：行根治性手术后，术后分期为早期（Ⅰ～Ⅱ期）者，术后辅助性放疗不仅不能提高疗效，还降低了患者的生存率；可是对术后PN2期的患者，术后辅助性放疗虽然能显著提高局部控制率，使死亡的风险降低，但并不能显著提高生存率[2-4]。

既然术后放疗可以降低局部复发率，本应该相应地使患者生存获益，但前述研究结果却得不到这个结果，有学者分析可能与当时放疗技术落后，放射性损伤大，使患者死于治疗相关的毒副作用有关，从而使其从治疗中的获益没有显现出来，之后国内外的多个研究均证实放疗在ⅢA期非小细胞肺癌术后的应用价值[5]。

Anita在一项回顾性研究中发现，如果按术后病理所确定的淋巴结转移情况进行分层分析，术后为PN2者，术后辅助性放疗不仅可使术后观察组患者的5年生存率从16.6%提高到21.3%；而且还可使术后联用化疗的观察组从34%提高至47.4%。对该组数据的多因素分析结果亦提示：术后辅助性放疗在术后PN2者中，不仅对无进展生存有益，而且从总生存方面看也有提高疗效的作用[6]。Lally等[7]的研究也发现，对于N2患者，术后放疗使其5年生存率由20%提高至27%（P=0.0036<0.05）。

Wang等[8]进行的一项大样本量回顾性研究中，总共入组3395例行不完全切除术的肺癌患者，分为术后放疗组和未行术后放疗组，前者1207例，后者2188例。结果显示，术后行辅助性放疗者中位生存期、5年总生存率分别为33.5个月、32.4%，好于未接受放疗者分别为23.7个月、23.7%，差异均有统计学意义（P<0.05），且术后放疗者的死亡风险比未放疗者下降了20%。该研究证实术后辅助性放疗能提高Ⅱ～Ⅲ期N0～2手术不完全切除肺癌患者的总生存。刘翼等[9]将126例行根治术后IIIA（N2）期NSCLC患者分为术后化疗和术后放化疗组，回顾性分析其生存情况，结果显示术后化疗联合放疗组1、3、5年生存率、中位生存期分别为88.5%、39.9%、20.0%、32.8个月，好于术后化疗组的81.2%、28.5%、13.5%、22.4个月，差异均有统计学意义（P=0.033<0.05）；术后化疗联合放疗组出现局部复发的中位时间为17.0个月，也明显好于术后化疗组出现局部复发的中位时间的9.6个月，差异有统计学意义（P=0.001<0.05）。其表面，术后放疗不仅可提高PN2期NSCLC的生存率，还可以减少局部复发。Zou等[10]发表了一篇多中心回顾性分析的结果，其将183例行根治性术后Ⅲ（N2）期非小细胞肺癌患者分为两组，术后化疗组79例，术后放化疗组104例。结果术后放化疗组的5年生存率、5年无病生存率、5年无局部复发生存率、5年无远处转移生存率分别为30.5%、22.2%、73.2%、35.8%，好于术后化疗组的14.4%、9.3%、33.8%、18.9%。提示术后放化療能够提高肿瘤的局部控制率，并使患者生存获益。Mantovani等[11]回顾性分析亦认为术后放疗能使PN2患者的局控率和生存率获益。

2 非小细胞肺癌术后放疗的技术、靶区设计及剂量

随着放疗技术的进步，常规放疗逐渐被先进的三维适形放疗、调强放疗及图像引导放射治疗所代替，现在越来越多的研究证实三维适形放疗及调强放疗的疗效优于常规放疗。

Dautzenberg等[5]报道接受术后辅助放疗组因治疗相关性疾病而死亡者显著增多。并提出如果术后辅助放疗使用三维适形放疗（Three Dimensional Conformal Radiation Therapy，3DCRT）等先进放疗技术，将有助于提高淋巴结转移患者的生存率，并降低因术后辅助放疗相关性疾病的死亡风险。故有学者建议采用新的放疗技术开展对根治术后的N2期非小细胞肺术后放疗价值的研究[12]。以下几个研究证实了先进放疗技术在剂量分布及保护正常组织上的优势。

魏洁等[13]的一项研究旨在比较常规照射与3DCRT在中央型NSCLC中的剂量分布，共入组32例患者，其为每位患者设计3套治疗计划。计划1是CT模拟定位下的三维适形放疗计划（3DCRT）；计划2是虚拟综合治疗计划（VCTP）：即先常规后程适形治疗计划；计划3是普通模拟机定位常规治疗计划。均给予常规分割，处方剂量60 Gy。结果VCTP的剂量高于3DCRT，3DCRT比CTP剂量高。部分数据差异有统计学意义。而3DCRT和VCTP计划基本能满足靶区剂量要求。在正常组织受量上，3DCRT优于VCTP和CTP。Yuan等[14]的一项研究显示，与常规选择性淋巴结照射相比，肺癌累及野照射不仅显著提高了疗效，而且还降低了正常组织的放射损伤，肺癌累及照射野的5年局部控制率、5年生存率、放射性肺炎发生率分别为51%、25%、17%，明显好于常规选择性淋巴结照射的36%、18%、29%。与3D-CRT技术相比，适形调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在非小细胞肺癌患者中不仅在减少肺V20及肺平均剂量（mean lung dose，MLD）方面有优势，在减少严重放射性肺炎及提高生存率方面也有优势[15-16]。但也应重视其正常组织接受低剂量照射的体积（V5）增加所带来的风险，因为近年国内外研究显示低剂量照射区的大小和放射性肺炎的发生关系密切，在预测放射性肺损伤方面，V5是独立的预测因素[17-18]。因为肺的运动幅度大，适形调强放疗的剂量学优势能否很好地转化为临床疗效，还需进一步的研究。为解决呼吸运动所带来的靶区位置变化，图像引导放射治疗（Image Guided Radiation Therapy，IGRT）或许是一个较好的解决办法。图像引导放射治疗技术可实时跟踪肿瘤组织形态、位置等参数的变化，从而引导放疗剂量以最恰当、准确的方式给予到肿瘤靶区[19-22]。因而可把呼吸运动对靶区的影响降至最低。

三维适形放疗等先进的放疗技术虽然可使放疗的靶区更加精确，但因每个医生对疾病认识的不同，经验上的差距，适形放疗及调强放疗的靶区勾亦存在差别，从而导致疗效的不稳定。2007年一篇关于术后辅助放疗技术参数的报道中可见，在不同的治疗中心，所用的放疗技术有很大差别，主要表现在应用的模拟定位技术方式、照射范围、布野方式、术后放疗剂量等方面，尤其是术后放疗的照射范围，各治疗中心乃至各医生之间均有不同认识[23]。荷兰自由大学医学中心比较了不同肿瘤中心的17例胸部肿瘤放疗专家勾画Ⅲ（N2）期非小细胞肺癌术后靶区，结果显示不同医生勾画的术后放疗靶区存在着较大差异，但前瞻性临床试验的研究方案统一确定的靶区勾画能降低这种差异[24]。为尽可能地降低靶区勾画的差异，在放疗过程中更改治疗计划时采用CT/CT图像融合技术，可使计划评估结果更加直接、准确，能够更好地指导临床治疗[25]。应用PET/CT融合图像勾画的临床肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）体积变异降低，减小了勾画者之间的主观差异性，因此基于PET/CT融合图像进行肿瘤靶区勾画，可提高GTV勾画的准确性和精确性[26-28]。且对于伴有肺不张的Ⅲ期NSCLC患者，PET/CT制订的精确放疗计划能够降低正常肺组织的照射剂量[26]。

对术后放疗的靶区问题，目前尚有较大争议。冯勤付等[29]认为非小细胞肺癌术后辅助放疗应尽力保护患侧的正常肺门，仅包括残端、隆突下、同侧纵隔及部分对侧纵隔。Keley等[30]研究发现59%的复发表现为无肺门淋巴结的复发，而仅为单纯纵隔淋巴结复发，故其认为根治术后最容易复发的区域在纵隔和残端。Emami等[31]建议术后辅助放疗范围应包括同侧肺门、同侧纵隔等高危区，并选择性照射同侧锁骨上区。秦培艳等[32]的研究结果显示不同肺叶肿瘤其局部复发的部位不相同，并建议肺癌术后放疗临床靶区范围应根据不同肿瘤原发部位选择高危复发区域进行照射。而另一项研究发现，缩小临床靶区后并未引起纵隔淋巴引流区的控制率下降，而急性放射食炎的发生率明显降低[33]。

美国全美放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）有关术后辅助性放疗技术参数规范标准建议术后辅助性放疗的开始时间控制在手术后9周内，预防性区域放疗剂量为

50.4 Gy/28次/（5～6）周，有淋巴结包膜外侵或有残留者处局部补充10.8 Gy/6次。董俊林等[34]进行的一项放疗剂量递增研究显示，采用3DCRT治疗NSCLC时，当V20<25%时，可以安全地递增到

82 Gy，其放射性损伤可以接受；当V20为25%～36%时，可以递增到76 Gy。但当V20>30%时，增加到更高的放射刺量应谨慎，而提高局部剂量对生存率和局部控制率的意义并不肯定。RTOG0617的研究认为，更高剂量（大于74 Gy）的放療并不能在总生存方面带来益处，反而可能是有害的[35]。

3 影响非小细胞肺癌术后放疗效果的因素

与大多数恶性肿瘤一样，术后放疗、术前诊断、分期、术后阳性淋巴结情况、全肺切除术为显著影响生存的因素，这在很多研究中已得到证实[36]。杨锫等[37]对195例ⅢA期N2NSCLC术后放疗患者资料进行COX多因素分析后发现，肿瘤体积、T分期、N2淋巴结转移组数、N2包膜情况、术后放疗剂量是N2期非小细胞肺癌术后独立预后因子。对已行根治性切除的ⅢA（N2）期非小细胞肺癌，术后辅助性放疗不仅能使患者的生存率明显提高，而且对提高局部控制率和降低远处转移有益。Hui等[38]经研究后强烈推荐具有吸烟指数<400、Pt3、临床N2、阳性淋巴结≥4、鳞癌等5个临床高危因素中的3～5项的患者进行术后个体化放疗。

目前的研究提示，对ⅢA（N2）期非小细胞肺癌，术后辅助性放疗不仅可以提高局部控制率，减少复发和远处转移，而且还可以提高患者的总生存率。基于CT模拟定位的3D-CRT是最低的放疗技术要求，靶区勾画应依据手术、影像检查情况及复发规律而定，放疗剂量根据术后有无残留等情况而定，常规分割以60 Gy左右为宜，过高的剂量并不能带来益处。手术切除的范围、淋巴结清扫的情况、放疗的剂量等因素影响术后放疗的疗效。RTOG标准建议放疗开始时间为手术后9周内，但更为确切的时间有待进一步研究。

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