地加瑞克三个原料中间体的合成工艺研究

韩健，谷守娜

（天津红日药业股份有限公司，天津301700）

地加瑞克三个原料中间体的合成工艺研究

韩健，谷守娜

（天津红日药业股份有限公司，天津301700）

Degarelix（地加瑞克）是一种新型前列腺癌治疗药物。设计并合成了地加瑞克的三个中间体氨基酸Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH，Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH，Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH，可为地加瑞克和其它多肽的合成提供重要的中间体原料。

地加瑞克；中间体；合成

0 前言

Degarelix（地加瑞克）是由Ferring（辉凌）公司研制开发的一种新的治疗晚期前列腺癌的药物，该药于2008年12月24日被美国FDA批准上市，商品名为Firmagon。其化学名为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-（2-萘）-D-内氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰基-3-（3-吡啶）-D-内氨酰-L-丝氨酰-4-[[[（4S）-六氢-2，6-双氧-4-嘧啶]羰基]氨基]-L-苯丙氨酰基-4-[（氨基羰基）氨基]-D-苯丙氨酰基-L-亮氨酰基-N6-（1-甲基乙基）-L-赖氨酰-L-脯氨酰（基），分子式：C82H103N18O16Cl，相对分子质量：1632.3[1-2]，结构式见图1：

图1 Degarelix的结构式Fig.1 Chemicalstructure ofDegarelix

Degarelix（地加瑞克）通过抑制睾丸激素来延缓前列腺癌病程发展，属于促性腺激素释放激素GnRH受体抑制剂类药物。前列腺癌近年的发病率日益增加，已成为病死率位居前列的男性肿瘤，因此，Degarelix（地加瑞克）有广阔的市场前景[3-4]。

Degarelix（地加瑞克）是一种含有7个非天然氨基酸的线性十肽，肽序列为：Ac-D-2Nal-D-Phe（4-Cl）-D-3Pal-Ser-4Aph（L-Hor）-D-4Aph（Cbm）-Leu-Ilys-Pro-DAla-NH2。目前能够提供这些非天然氨基酸的公司很少，且价格昂贵，文献中也没有相关的合成工艺的报道。因此，课题组设计了地加瑞克三个中间体氨基酸Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH，Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH，Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH的合成方法，选择相对廉价的原料和安全的合成路线，使其能够实现工业化生产，可为地加瑞克和其他多肽合成提供重要的中间体原料。

1 原料与试剂

芴甲氧羰基-L-赖氨酸盐酸盐（Fmoc-Lys-OH·HCl）、N-芴甲氧羰基-4-氨基-D-苯丙氨酸（Fmoc-D-Phe（4-NH2）-OH）、N-芴甲氧羰基-4-氨基-L-苯丙氨酸（Fmoc-Phe（4-NH2）-OH）、三甲基硅基异氰酸酯，均购自上海凌凯医药科技有限公司；三乙酰氧基硼氢化钠、二叔丁基二碳酸酯、三苯甲基氯甲烷，均购自上海广赞化工科技有限公司；其它试剂均为国产分析纯。

2 合成

2.1 Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH的合成

向5 L反应釜中加入Fmoc-Lys-OH·HCl（1.00 kg，2.47 mol，1.0 eq）、丙酮（1 L）、甲醇（1.5 L），搅拌溶解；反应液温度降至0℃～5℃。向反应釜中分批次缓慢加三乙酰氧基硼氢化钠（1.10 kg，5.19 mol，2.1 eq），保持反应液温度0℃～5℃。滴加完毕升至室温搅拌反应2 h。反应完毕，40℃减压浓缩至干，得到黄色油状物中间体Fmoc-Lys（iPr）-OH。

向10 L反应釜中加入中间体Fmoc-Lys（iPr）-OH和饱和Na2CO3水溶液约（5 L），降温至0℃～5℃，滴加二叔丁基二碳酸酯（0.81 kg，3.7 mol，1.5 eq）和四氢呋喃（3 L）溶液，滴加完毕后，反应液升至室温搅拌反应12 h，保持pH值8～9。反应完全后，水层再分别用乙酸乙酯（1 L）提取3次，合并有机相，有机层分别用10%柠檬酸（4 L）洗2次、10%NaHCO3（4 L）洗2次、饱和NaCl（4 L）洗2次，有机层再用无水硫酸钠干燥1 h。过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物粗品Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH。

粗品加入乙酸乙酯（500 mL）溶解，搅拌下滴加到-10℃石油醚（5 L）中，得凝固状产物，滴完后将上层石油醚除去；固体再加入乙酸乙酯（500 mL）溶解，搅拌下滴加到-10℃石油醚（5 L）中，得凝固状产物，滴完后将上层石油醚除去。固体在真空下减压抽干，得到类白色粉末产物1.01 kg，两步收率80.1%。反应式见图2。

图2 Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH的反应式Fig.2 reaction equation ofFmoc-Lys（iPr，Boc）-OH

2.2 Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH的合成

向5 L反应釜中加入Fmoc-D-Phe（4-NH2）-OH（1.00 kg，2.485 mol，1.0 eq）、DMF（3 L），搅拌溶解，反应液温度降至0℃～5℃，缓慢滴加冰醋酸（500 mL）。再向反应釜中滴加三甲基硅基异氰酸酯（572 mL，4.227 mol，1.7 eq），保持反应液温度0℃～5℃，滴加完毕升至室温搅拌反应5 h。反应完毕，反应液缓慢滴加入装有纯化水（100 L）的反应釜中，过滤，并用纯化水（10 L）淋洗3次，滤饼在40℃下减压干燥至恒重。将干燥的固体研成粉末后用乙酸乙酯（50 L）打浆8 h，过滤，并用乙酸乙酯（3 L）淋洗3次，滤饼在40℃下鼓风干燥至恒重，得到类白色固体产物0.95 kg，收率85.8%。反应式见图3：

图3 Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH的反应式Fig.3 reaction equation of Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH

2.3 Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH的合成

向10 L反应釜中加入Fmoc-Phe（4-NH2）-OH（1.00 kg，2.485 mol，1.0 eq）、三苯甲基氯甲烷（0.762 kg，2.730 mol，1.1 eq）、DMF（3 L）搅拌溶解，反应液温度降至0℃～5℃，向反应釜中滴加吡啶（400 mL，4.960 mol，2.0 eq），保持反应液温度0℃～5℃，滴加完毕升至室温搅拌反应2 h。反应完毕，将反应液缓慢滴加入装有纯化水（50 L）的反应釜中，过滤，并用纯化水（10 L）淋洗3次，滤饼在40℃下减压干燥至恒重。将干燥的粉末用乙酸乙酯（4 L）溶解，并用G4漏斗过滤，缓慢滴加到石油醚（80 L）中打浆，过滤，滤饼用石油醚（5 L）淋洗一次，滤饼在40℃下鼓风干燥至恒重。再用乙酸乙酯（4 L）溶解，并用G4漏斗过滤，缓慢滴加到石油醚（80 L）中打浆，过滤，滤饼用石油醚淋（5 L）洗一次，滤饼在40℃鼓风干燥至恒重，得到淡黄色固体产物1.30 kg，收率81.1%。反应式见图4。

图4 Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH的反应式Fig.4 reaction equation of Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH

3 展望

前列腺癌是男性生殖系常见的恶性肿瘤，发病率在全球一直居高不下，在欧美前列腺癌是男性癌死亡的主要原因之一。Degarelix作为新型的GnRH受体拮抗剂，不易形成凝胶，高浓度时可像多肽缓释制剂那样扩散；可迅速而可逆地与脑垂体中GnRH受体结合，快速减少促性腺激素的释放，从而导致睾酮水平的下降；具有长效和弱的组胺释放特性。其在理化性质、起效速度、克服作用机制缺陷、降低严重不良反应等方面，显示出自身的优越性[5-7]。因此，其在未来有可能发展成前列腺癌的治疗的一线药物。

[1]刘一方，范鸣.前列腺癌内分泌治疗药Degarelix[J].药学进展，2009，33（10）：473-475.

[2]孙元曦，赵仁永，郭春红.前列腺癌治疗药—Degarelix[J].齐鲁药事，2009，28（8）：510.

[3]徐佳骏，黄赛杰.治疗前列腺癌的新药Degarelix[J].中国男科学杂志，2010，24（7）：71-72.

[4]姚远兵，王玲，夏悦，等.治疗前列腺癌的新型GnRH拮抗剂地加瑞克[J].中国新药杂志，2010，19（3）：179-183.

[5]Francois G，Nicolas I，Sylvain L.Degarelix as a new antiangiogenic agent for metastaticcolon cancer[J].World J Gastroenterol，2013，19（5）:769-772.

[6]王志宏.前列腺癌新药地盖瑞利的药理及临床评价[J].中国新药杂志，2010，19（7）：555-558.

[7]许红霞，杨少辉，董华军.抗前列腺癌药—Degarelix研究进展[J].中国误诊学杂志，2010，10（19）：4557-4558.

Synthesis of Three Intermediates of Degarelix

HAN Jian，GU Shou-na
（Tianjin Chasesun Pharmaceutical Co.，Ltd.，Tianjin 301700，China）

Degarelix was a new drug of prostate cancer treatment.This article designed and synthesizedthree intermediates of Degarelix，like Fmoc-Lys（iPr，Boc）-OH，Fmoc-D-4Aph（Cbm）-OH and Fmoc-L-4Aph（Trt）-OH.They could provide important intermediates for synthesis of Degarelix and other polypeptides.

Degarelix;intermediate;synthesis

1006-4184（2017）4-0013-03

2016-12-21

韩健（1982-），男，硕士，工程师，从事有机合成研究工作。E-mail：hanjian119_2001@163.com。