西地那非治疗顽固性高血压患者疗效观察

吴学正，刘先霞，陈磊，陈跃武

(海南医学院第二附属医院心内科，海南海口570311)

·临床经验·

西地那非治疗顽固性高血压患者疗效观察

吴学正，刘先霞，陈磊，陈跃武

(海南医学院第二附属医院心内科，海南海口570311)

目的观察枸橼酸西地那非对顽固性高血压患者的临床疗效。方法选取2013年1月至2016年10月海南医学院附属第二医院顽固性高血压住院患者52例为观察对象，采用随机、单盲、安慰剂对照的方法分为西地那非组和安慰剂组各26例，所有患者治疗8周，通过治疗前、后24 h动态血压变化评价西地那非对于顽固性高血压的疗效。结果经过8周治疗，西地那非组患者24 h平均动脉压的降幅明显优于安慰剂组[收缩压(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3±1.2)mmHg；舒张压(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg；平均动脉压(MBP) (-7.9±3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg]，血压降幅在白昼更加明显[SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg；DBP (-4.6±4.1)mmHg vs(0.92±2.2)mmHg；MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg]，差异均有统计学意义(P＜0.05)。夜间血压两组患者差异无统计学意义(P＞0.05)。结论西地那非可用于顽固性高血压患者的治疗。

顽固性高血压；西地那非；动态血压监测；平均动脉压

顽固性高血压(resistant hypertensive，RH)以血压控制不良、器官的损害突出和心血管事件发生率高为特点，严重危害患者健康。因此，使血压尽快达标，是临床治疗工作的难点，也是避免恶性心血管事件的重要靶点。RH发病机制复杂，目前认为与交感神经兴奋性增高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活[1]、容量负荷增加[2]、血管内皮功能失调[3]、炎症反应和外周血管阻力增加[4]有关。

西地那非是磷酸二酯酶-5受体拮抗剂，除具有显著抗勃起功能障碍外，还有改善细胞的摄氧过程，增加血管内皮细胞内的环磷酸鸟苷水平，从而增加一氧化氮释放，降低外周血管阻力、增加血管顺应性和改善血流动力学的作用[5]。《2015年ESC成人肺动脉高压诊断治疗指南》[6]建议，肺动脉高压患者可早期给予西地那非治疗(IA)。2010年我国《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》[7]指出，西地那非可安全有效用于我国RH患者的治疗。在我国人群中，西地那非对于顽固性高血压的有效性无相关报道，本研究探讨西地那非对治疗顽固性高血压的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2013年1月日至2016年10月31日海南医学院附属第二医院顽固性高血压住院患者52例为观察对象，年龄35～75岁，采用单盲、随机方法分为西地那非组(26例)和安慰剂组(26例)，所有患者签署实验性用药知情同意书。顽固性高血压参照《2010年中国高血压防治指南》[8]诊断标准：在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物(包括利尿剂)后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标。排除标准：(1)继发性高血压，包括嗜铬细胞瘤、主动脉缩窄、库欣综合征、原发性醛固酮增多症、主动脉缩窄、肾源性高血压；(2)脑卒中、心肌梗死、显著肝肾功能损害和西地那非禁忌证患者。

1.2 方法所用患者治疗前72 h内行24 h动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)，记录24 h平均动脉血压(mean blood pressure，MBP)，分别记录白昼和夜间收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)、平均动脉血压。两组患者均于早晨8：00前(空腹6 h以上)在常规降压药物基础上加服西地那非50 mg或安慰剂1.33 g(惠氏制药有限公司善存1.33 g/片)，所有患者连续服药8周，治疗后72 h内再次行动态血压监测，比较治疗前、后24 h平均动脉血压、白昼平均动脉血压和夜间平均动脉血压的变化，评价药物疗效。

1.3 统计学方法应用SPSS19.0软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较两组患者的年龄、性别、BMI指数、空腹血糖、血浆胆固醇、血浆甘油三酯、肾小球滤过率、服用降压药物情况等比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者基线资料比较()

表1 两组患者基线资料比较()

临床资料西地那非组(n=26)安慰剂组(n=26)t/χ2值P值年龄(岁)女性[例(%)] BMI(kg/m2)空腹血糖(mmol/L)血浆甘油三酯(mmol/L)血浆胆固醇(mmol/L)空腹血肌酐(μmol/L)降压药物利尿剂ACEI ARB CCBs β受体阻滞剂α受体阻滞剂醛固酮受体拮抗剂61±11 5(19.2) 24.32±4.75 6.18±2.22 1.07±0.32 5.25±0.66 85.52±21.52 59±10 11(42.3) 24.32±4.06 5.71±1.36 1.42±0.71 4.87±0.53 95.44±18.96 0.45 3.06 0.96 1.86 1.89 2.25 1.0 0.65 0.07 0.92 0.69 0.65 0.29 0.31 26(100) 16(61.5) 10(38.5) 19(73.1) 15(57.7) 5(19.2) 5(19.2) 26(100) 12(46.2) 14(53.8) 24(92.3) 16(61.5) 7(26.9) 6(23.1) -1.24 1.24 3.36 0.08 0.43 0.12 1.00 0.27 0.27 0.67 0.78 0.51 0.73

2.2 两组患者治疗前后动脉血压比较西地那非组患者24 h平均动脉压的降幅明显优于安慰剂组，血压降幅在白昼更加明显，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2、3；夜间血压两组患者差异无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗前后24 h动脉血压比较()

表2 两组患者治疗前后24 h动脉血压比较()

组别例数SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非组安慰剂组t值P值26 26 -8.8±1.4 1.3±1.2 2.15 0.02 -5.3±3.3 1.8±1.1 1.97 0.03 -7.9±3.6 0.8±0.9 2.41 0.01

表3 两组患者治疗前后白昼动脉血压比较()

表3 两组患者治疗前后白昼动脉血压比较()

例数组别SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg) 26 26西地那非组安慰剂组t值P值-6.0±4.7 4.4±1.5 2.14 0.02 -4.6±4.1 0.92±2.2 1.98 0.03 -4.8±3.9 3.5±1.4 2.14 0.02

表4 两组患者治疗前后夜间动脉血压比较()

表4 两组患者治疗前后夜间动脉血压比较()

组别例数SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)西地那非组安慰剂组t值P值26 26 -9.7±4.3 -2.3±1.7 1.31 0.12 -9.1±3.2 -2.5±1.2 1.48 0.07 -9.5±3.7 -2.8±1.5 1.42 0.08

2.3 不良反应所有应用西地那非治疗的患者未诉有眩晕、呕吐、消化不良、肌肉疼痛、关节疼痛及阴茎勃起功能失调等不良反应。

3 讨论

动态血压监测是临床上诊断高血压、评价预后和判断降压药疗效的重要手段。可排除“白大衣”高血压、假性高血压等，鉴别需要联合用药的真性顽固性高血压患者，因此，我们的研究选择该检查作为评价指标。通过治疗前后24 h动态血压监测结果的变化，探讨西地那非对顽固性高血压的药物疗效。

顽固性高血压具有病理生理过程复杂、多因素参与发病和心血管疾病风险高等特点[9]，因此，多数患者应用大量降压药物仍难以有效控制血压。研究发现，一些交叉学科的药物具有潜在降压效果，有望成为治疗顽固性高血压的新途径[10-11]。西地那非通过减少NG-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)对一氧化氮合酶(NOS)的抑制作用，增加环磷酸鸟苷，改善高血压小鼠左心室舒张功能、抑制心肌重构，同时增加循环中一氧化氮水平、扩张血管、降低外周阻力[5]。近期临床研究证实，西地那非通过降低外周阻力降低平均动脉压[12]。本研究证实，相比安慰剂组，常规服用西地那非治疗组患者血压降低幅度显著大于安慰剂组。这种血压的降幅主要来源于白昼血压的控制，在夜间血压的控制方面，西地那非组与安慰剂组无显著差异，这可能与西地那非半衰期短(4 h)以及试验样本量较小有关。

本研究具有一定局限性：首先，由于药物的优化治疗，目前顽固性高血压患者较少，导致研究样本量较少，数据可能存在一定偏倚；第二，西地那非在人群中接受度不高，非随机设计造成一定的选择性偏倚；第三，受限于伦理学原则，患者在试验过程中混杂多种药物，导致对单药效果评价受限。因此，西地那非在降压治疗中的临床应用仍需更大规模、更长期的临床试验加以证实。

[1]Dibona GF.Nervous kidney interaction between renal sympathetic nerves and the renin-angiotensin system in the control of renal function[J].Hypertension,2000,36(6):1083-1088.

[2]Gaddam KK,Nishizaka MK,Pratt-Ubunama MN,et al.Characteriza-tion of resistant hypertension:association between resistant hypertension,aldosterone,and persistent intravascular volume expansion[J]. Arch Intern Med,2008,168(11):1159-1164.

[3]Figueiredo VN,Yugartoledo JC,Martins LC,et al.Vascular stiffness and endothelial dysfunction:correlations at different levels of blood pressure[J].Blood Press,2012,21(1):31-38.

[4]Faria AP,Modolo R,Fontana V,et al.Adipokines:novel players in resistant hypertension[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2014,16(10): 754-759.

[5]Ferreira-Melo SE,Yugar-Toledo JC,Coelho OR,et al.Sildenafil reduces cardiovascular remodeling associated with hypertensive cardiomyopathy in NOS inhibitor-treated rats[J].Eur J Pharmacol,2006, 542(1-3):141-147.

[6]Galiè N,Humbert M,Vachiery JL,et al.2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension[J].Rev Esp Cardiol(Engl Ed),2016,31(1):1219-1263.

[7]中华医学会心血管病学分会.肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识[S].中华心血管病杂志,2007,35(11):979-987.

[8]刘力生,中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,19(8):701-743.

[9]Park J,Campese V.Clinical characteristics of resistant hypertension: the importance of compliance and the role of diagnostic evaluation in delineating pathogenesis[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2007,9 (Suppl 1):7-12.

[10]Mancia G,Laurent S,Agabitirosei E,et al.Reappraisal of European guidelines on hypertension management:a European Society of Hypertension Task Force document[J].Blood Press,2009,27(6): 2121-2158.

[11]Alessi A,Brandao AA,Coca A,et al.First Brazilian position on resistant hypertension[J].Arq Bras Cardiol,2012,99(1):576-585.

[12]Quinaglia T,de Faria AP,Fontana V,et al.Acute cardiac and hemodynamic effects of sildenafil on resistant hypertension[J].Eur J Clin Pharmacol,2013,69(12):2027-2036.

Clinical observation of sildenafil in patients with resistant hypertension.

WU Xue-zheng,LIU Xian-xia,CHEN Lei, CHEN Yue-wu.Department of Cardiology,Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College,Haikou 570311,Hainan, CHINA

ObjectiveTo observe clinical effect of the sildenafil in patients with resistant hypertension. MethodsA randomized,single-blinded,placebo-controlled clinical trial was adopted to divide 52 patients with resistant hypertension in Second Hospital Affiliated to Hainan Medical College from January 2013 to Oct 2016 into sildenafil group(n=26)and placebo group(n=26).The treatment course of all the patients was 8 weeks.The 24-hour ambulatory blood pressure changes before and after treatment were observed to evaluate the effect of sildenafil on resistant hypertension.ResultsAfter 8-week treatment,the reduction of 24-hour mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,systolic blood pressure(SBP)(-8.8±1.4)mmHg vs(1.3± 1.2)mmHg,diastolic blood pressure(DBP)(-5.3±3.3)mmHg vs(1.8±1.1)mmHg,mean blood pressure(MBP)(-7.9± 3.6)mmHg vs(0.8±0.9)mmHg.The daytime mean blood pressure of the patients in the sildenafil group was significantly better than that in placebo group,which were SBP(-6.0±4.7)mmHg vs(4.4±1.5)mmHg,DBP(-4.6±4.1)mmHg vs (0.92±2.2)mmHg,MBP(-4.8±3.9)mmHg vs(3.5±1.4)mmHg,showing the statistical differences(P＜0.05).No statistical difference in the nighttime mean blood pressure was found(P＞0.05).ConclusionSildenafil can effectively reduce the artery blood pressure in patients with resistant hypertension.

Resistant hypertension;Sildenafil;Ambulatory blood pressure monitoring;Mean arterial pressure

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.041

R544.1

A

1003—6350（2017)08—1324—03

2017-02-13)

海南省2014年社会发展科技专项基金（编号：SQ2014SHFZ0138）

刘先霞。E-mail：liuxianxia2006@126.com