帕夫林胶囊联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征的临床观察

陈澄+杨智+蔡月明

[摘要]目的 探討帕夫林胶囊（白芍总苷胶囊）联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征（SS）的临床效果。方法 选取2014年2月～2016年5月北京大学深圳医院收治的100例干燥综合征患者为研究对象，依据治疗措施的不同分为对照组和联合治疗组，每组50例对照组给予甲氨蝶呤4粒/次，1次/周；联合治疗组在对照组基础上联合应用帕夫林胶囊2粒/次，2次/d，两组患者均治疗6个月。比较两组干燥综合征患者治疗前后类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、凝血指标水平及临床疗效。结果 两组治疗前类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后APTT、PT、TT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治疗前（P<0.05），联合治疗组类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于对照组（P<0.05），联合治疗组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 帕夫林胶囊联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征患者临床症状改善明显，效果良好，值得临床推广应用。

[关键词]帕夫林胶囊；甲氨蝶呤；干燥综合征

[中图分类号] R593.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）03（a）-0029-04

[Abstract]Objective To explore clinical effect of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of Sj？觟gren syndrome（SS）.Methods 100 patients with SS were selected as the research object in the Shenzhen Hospital of Peking University from February 2014 to May 2016 and divided into control group and combined treatment group according to treatment measures，50 cases in each group.The control group were treated with methotrexate 2.5 mg/tablet，each time 4 tablets，1 time a week；the combined treatment group were treated with Palmer Fu Lin Capsules each time 2 tablets，2 times/d on the basis of the control group，patients of two groups were treated for 6 months.Rheumatoid factor （RF），ESR，C reactive protein （CRP），salivary flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，blood coagulation index level before and after treatment，and clinical curative effect were compared between two groups.Results RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，activated partial thromboplastin time （APTT），prothrombin time （PT），fibrinogen （FIB），thrombin time （TT），D-Dimer （D-D） between two groups before treatment had no difference （P>0.05）.APTT，PT，TT in two groups before and after treatment had no difference （P>0.05）；RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，FIB，D-D after treatment in two groups was lower than that before treatment （P<0.05）.RF，ESR，CRP，saliva flow rate，Schirmer test，serum γ-globulin，FIB，D-D of the combined treatment group was lower than that of the control group （P<0.05）.The total effective rate of the combined treatment group was higher than that of the control group，the difference was statistical significance （P<0.05）.Conclusion Clinical symptoms of Palmer Fu Lin Capsules combined with Methotrexate in the treatment of （SS） improve obviously，clinical effect is good，it is worthy of clinical application.

[Key words]Palmer Fu Lin Capsules；Methotrexate；Sj？觟gren syndrome

干燥综合征是自身免疫性疾病，其多数会累及人体的外分泌腺体，如口、眼、鼻、消化道黏膜、阴道黏膜等，呈慢性炎性反应，对腺体的上皮细胞形成侵犯[1-2]。患者多数是以口干、眼干等临床症状来院就诊，继而出现多种不同程度的腺体分泌功能减退临床表现。我国干燥综合征患病率达到0.5%左右，女性患病率显著高于男性，发生率达到9∶1[3-4]。干燥综合征的临床治疗方法往往缺乏特异性，主要以增强机体免疫功能和对症治疗为主[5-6]。本研究通过对我院收治的100例干燥综合征患者临床资料进行分析，探讨帕夫林胶囊联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征的临床效果，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2014年2月～2016年5月我院收治的100例干燥综合征患者为研究对象，依据治疗措施不同分为对照组和联合治疗组，每组50例。对照组中，男性9例，女性41例；年龄40～62岁，平均（49.4±6.8）岁；病程0.2～12.0年，平均（6.5±2.1）年。联合治疗组中，男性8例，女性42例；年龄41～63岁，平均（49.8±6.7）岁；病程0.3～11.0年，平均（6.4±2.1）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：均符合《干燥综合征诊断及治疗指南》中的诊断标准[7]，同时符合血清中IgG>16 g/L，排除标准：应用抗抑郁、副交感神经兴奋性药物；3个月内曾应用免疫抑制剂和生物制剂患者；接受头颈部放射治疗患者；慢性感染性疾病、糖尿病、移植排斥反应、mikulicz病患者。本研究在我院医学伦理委员会批准下进行，两组患者均知情同意。

1.2方法

1.2.1对照组 给予甲氨蝶呤（上海信谊万象药业股份有限公司，批号：H20131215）2.5 mg/粒，4粒/次，1次/周。

1.2.2联合治疗组 在甲氨蝶呤基础上联合应用帕夫林胶囊（白芍总苷胶囊，宁波立华制药有限公司，批号：H20131119）0.3 mg/粒，2粒/次，2次/d，两组患者均治疗6个月。

1.3观察指标

1.3.1观察两组治疗前后类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白的水平 ①类风湿因子：采用双抗原夹心ELISA法检测；②C反应蛋白：采用速率散射免疫比浊法检测；③唾液流率测定：患者在检查前8 h不刷牙漱口，保持空腹状态，上午8∶00～10∶00安坐在静诊室，手持量筒，将口内唾液吐到量筒之内，持续10 min，测定唾液总流率情况；④Schirmer试验：将Whatman 41号滤纸切成5 mm×35 mm的细条，将一端折弯5 mm，置于下睑内侧1/3结膜囊内，其余部分垂于睑皮肤表面，轻闭双眼，5 min后测量滤纸被泪液浸湿的长度；⑤血清γ-球蛋白：采用柱层析技术检测。

1.3.2观察两组治疗前后凝血指标的情况 主要通过全自动血凝分析仪进行测定凝血常规[活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）]。

1.3.3观察两组临床疗效情况 显效：干燥综合征患者全部临床症状消除或主要临床症状消除，可以参加正常工作和劳动，临床各项检查指标基本正常范围；有效：干燥综合征患者主要临床症状基本消除，工作和生活能够自理，劳动能力有所恢复，临床各项检查指标有所改善；无效：上述指标均未达到者[8-9]。总有效=显效+有效。

1.4统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组治疗前后类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白水平的比较

两组患者治疗前类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白水平均低于治疗前；治疗后，联合治疗组类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白水平均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2两组治疗前后凝血指标水平的比较

两组患者治疗前APTT、PT、FIB、TT、D-D水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前后APTT、PT、TT水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组FIB、D-D均低于治疗前；联合治疗组治疗后FIB、D-D均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.3兩组患者临床疗效的比较

联合治疗组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表3）。

3讨论

目前干燥综合征发生原因比较复杂，遗传、内分泌异常和感染是干燥综合征高危风险因素。本文联合治疗组采用甲氨蝶呤联合帕夫林胶囊治疗，其中甲氨蝶呤属于细胞周期特异性药物，其随着甲氨蝶呤药物浓度增加，G0/G1期细胞比例升高，S期细胞降低。甲氨蝶呤可以抑制嘌呤合成所需要的氨基磷酸核糖转移酶，进而引起T淋巴细胞停滞在G0/G1期。有资料显示，甲氨蝶呤属于二氢叶酸还原酶抑制剂，阻断二氢叶酸还原为活化四氢叶酸[10-11]，促使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗尽，对DNA和RNA合成形成抑制，进而抑制细胞的增殖和复制[12-14]。甲氨蝶呤可以对G0/G1期向S期转换有一定的延缓作用，在细胞周期进行过程中，G1期是唯一一个能够接受外界信息刺激的期段，位于该期的限制点是G1期向S期转化的关键时点，对于细胞进入G0期或者发生凋亡有着重要的作用。当细胞DNA损伤时，细胞可以被此关键点阻滞在G0/G1期，S期细胞明显减少，不能进行增殖。另外，还可以启动DNA修复系统，促使DNA修复完成之后，重新返回S期，如果不能完全修复，就会触发细胞进入凋亡状态[15-16]。帕夫林胶囊主要成分是白芍总苷，包括芍药花苷、芍药内酯苷和苯甲酰芍药苷三种成分，白芍的药性微寒、苦酸，具有一定的保护肝脏、疏通血脉、消炎止痛效果。中医认为，白芍具有养血柔肝、护脾生津的功效；白芍总苷可以对机体的免疫细胞增殖和分泌功能进行调节，特别是T细胞亚群平衡，促使已经失调的细胞和体液免疫回归到正常状态[17-18]。有资料显示，白芍总苷具有多种药理效果，可以使T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖状态进行双向调节，促进或者抑制IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子，抑制白三烯和一氧化氮形成，调节T细胞Th/Ys亚群平衡进行调整[19]。

本文结果显示，两组患者类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于治疗前；治疗后，联合治疗组类风湿因子、血沉、C反应蛋白、唾液流率、Schirmer试验、血清γ-球蛋白、FIB、D-D均低于对照组。联合治疗组干燥综合征患者临床治疗总有效率均高于对照组，提示帕夫林胶囊联合甲氨蝶呤治疗干燥综合征患者，临床症状改善明显，效果良好，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2017-01-03 本文编辑：方菊花）