可控自组装超分子在递药系统中的研究进展

陈沁文

摘 要：可控自组装超分子作为新型的靶向药递系统，由于可与药物分子形成包合物并运输到病灶靶点释放，在血液中结构稳定，可长时间滞留，具有优良药物传递的能力被广泛研究。文章通过查阅文献进行归纳，就可控自组装超分子基本特性及其在靶向递药系统中的进展进行综述。

关键词：自组装超分子；靶向递药系统；抗肿瘤

当今社会，癌症与肿瘤一直是人类关注的热点。大量研究人员致力于抗肿瘤药物的研发，但由于部分临床药物给药后呈现出全身分布，或具有疏水性等特点，在特定的肿瘤区域达不到有效浓度。为提高抑制肿瘤的效果，减小临床药物毒副作用，人们大量研究高效递药途径[1]。靶向药递系统通过运输介质配体和目标位点受体特定结合，实现高效控制药物的降解吸收速率[2]。近期，多类自发形成有序结构的高效超分子载体体系被合成。

1 超分子囊泡

由细胞生物学知，超分子囊泡由磷脂双分子层构筑。囊泡具有尺寸统一、空腔较大、制备容易等特点，已被大量运用于包载药物的研究。囊泡大多是将聚乙二醇（PEG）或能改善外部亲疏水性的基团修饰在表面，运载药物置于内腔，通过刺激响应释放。Liu等对磺酰基杯芳烃与紫罗碱进行主客体囊泡研究，并发现两种单对磺酰基杯芳烃可互相识别形成囊泡，以内腔运载可抑制癌细胞生成的阿霉素，但载药率较低，结构具有低温生成高温解离响应[3]。2014年Hao等报道二茂铁及蒽醌衍生物和环糊精均可形成自组装超分子囊泡，前者在氧化条件下解离，后者有荧光效应可用于细胞染色[4]。Zhao等将一偶氮类表面活性剂与β-环糊精混合，在紫外光照射下，制备菌形囊泡，其表面生长出许多纤毛，在可见光下纤毛会消失，两过程可逆，具备优良的光控药物释放性能[5]。2015年Ma等将制备的β-环糊精/喜树碱囊泡经过甲基噻唑四氮唑法测出抗宫颈癌效果与喜树碱类似，但有更好的水溶性，提高了临床效果，有临床推广意义[6]。

2 胶束

胶束是递药系统中具有重要意义的自组装结构。胶束一般是由两亲性的表面活性剂构筑而成，内核大多为疏水性，外壳由于存在亲水性的羟基或羧基等基团，性质与内部相反，呈现亲水性。这种结构使胶束具有良好的生物相容性。Gu等研究发现一种基于聚类轮烷的可控胶束，其中PEG和α-环糊精通过弱相互作用联结[7]。当运载阿霉素时，该胶束可被癌细胞吞噬，实现药物的传运。经过动物实验，可证明此递药介质，令阿霉素的生物利用率大幅提高。2014年Liu等利用氯丙嗪和杯芳烃磺酸盐通过两类分子的主客体作用，使药物包载率高达60%[8]。在体系中引入三磷酸腺苷（ATP），经由主客体作用与杯芳烃磺酸盐形成稳定的自组装胶束。癌细胞中的磷酸酶可促使ATP水解，破坏胶束释放药物.由于肿瘤组织快速增长，机体中养分无法满足其增殖的需求，细胞内因缺氧会产生大量酸性代谢物。Li等[9]合成PEG与巯基琥珀酸的胶束，正电性的阿霉素通过静电作用被显负电性的羧基稳定包载。酸性环境中静电作用被破坏，药物释放。

3 纳米粒子

纳米粒子最显著的优势是尺寸。Chen等制备磁性纳米粒子包载阿霉素，并研究其在交替磁场作用下解体[10]。Fan等将阿霉素与金刚烷通过化学键键和后，与羟丙基环糊精经主客体作用形成粒径200nm的微球[11]，该粒子具有良好的水溶性和降解性，进入细胞经酶解释放药物，通过GFP绿色荧光蛋白基因的沉默表达结果。Tang等依据已有的偶氮苯光控药物须有紫外光激发，作出改进合成出对双光子近红外响应的偶氮苯与环糊精进行自组装，包载喜树碱，通过顺反异构转换释放药物，完成在病灶富集药物，高效杀死癌细胞的任务。

4 超分子水凝胶

水凝胶中包含大量的水分，以三维网状结构的形式存在，良好的生物相容性以及类人体组织机械性能的特点。依据联结的作用力划分为透明度低较脆的化学鍵水凝胶和可逆非共价键水凝胶。Hou等以α-环糊精和三臂聚乙二醇形成准轮烷，并于二硫代苏糖醇形成凝胶，可凭借人体体温和PH的变化完成麦克加成解体释放运载药物。Kobayashi等通过金属卟啉与组氨酸经由配位作用接在高分子链上制备了超分子凝胶，稳定整体结构[12]。

通过可控自组装超分子将抗癌药物运至病灶仍是递药系统研究的热点，因其具有专一性和可设计性的特点，极大地解决了因生物相容性差的药物传播问题。随着研究深入，为发现更多具有优良性能的自组装体系，需要药学研究人员不断努力。

参考文献

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[2]Zhou PJ，Deng SQ.Yao Xue Xue Bao.2010，45（3）：300.

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[4]Zhang H C，Xin F F.Colloids Surf，2010（363）：78.

[5]Zhao Q，Wang Y. ACS nano，2014，8（11）：11341-11349.

[6]Ma M F，Shang W Q.Carbohydr Res，2015（402）：208-214.

[7]Chang J，Li Y.Nanoscale，2013，5（2）：813-820.

[8]Zhao J，Chen C.Polym Chem，2014，5（6）：1843-1847.

[9]LI M，LV S，Macromol Biosci，2013，13（9）：1150-1162.

[10]Lee J H，Chen K J.Angew Chem Int Ed，2013，52（16）：4384-4388.

[11]Liu J，Obanad D.J Med Chem.2010，53（3）：82+1370.

[12]Kobayashi Y et al.Sci Rep，2013（3）.