UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗小细胞肺癌疗效及临床预后的关系

李铁志，张合林△，王 娜，高少林，张 旭

(1.河北医科大学第二医院胸外科，石家庄 050031；2.河北医科大学第一医院儿科，石家庄 050031)

·经验交流·

UGT1A1基因多态性与伊立替康治疗小细胞肺癌疗效及临床预后的关系

李铁志1，张合林1△，王 娜2，高少林1，张 旭1

(1.河北医科大学第二医院胸外科，石家庄 050031；2.河北医科大学第一医院儿科，石家庄 050031)

目的 探讨UGT1A1基因多态性在小细胞肺癌患者中的分布情况及其与伊立替康化疗效果及临床预后的关系。方法 回顾性分析2013年5月至2015年5月该院肿瘤科收治的小细胞肺癌患者122例，所有患者均抽取外周血检测UGT1A1多态性，记录患者化疗效果、化疗不良反应，探讨UGT1A1基因多态性与患者化疗效果及不良反应的关系，并采用logistic回顾模型探讨IUGT1A1基因多态性与肿瘤患者临床预后的关系。结果 122例患者中UGT1A1*28共有3个基因类型，分别为TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1A1*6的3个基因型分别为G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型化疗缓解率对比差异无统计学意义(P>0.05)，UGT1A1*28基因型为TA6/7的患者发生3～4级迟发性腹泻的概率为65.4%，发生3～4级白细胞减少的概率为65.4%，明显高于其他基因类型，差异有统计学意义(P<0.05)，肿瘤N分期(P=0.014)、年龄(P=0.04)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小细胞肺癌患者死亡、转移或复发的独立危险因素。结论 UGT1A1*28与伊立替康化疗毒副作用及患者预后明显相关，值得临床关注。

肺肿瘤；UGT1A1基因多态性；伊立替康；预后

小细胞肺癌是肺癌常见的病理类型，小细胞肺癌对化疗较为敏感，目前以伊立替康为主的化疗方案是治疗小细胞肺癌的主要化疗方案之一，化疗效果较好。但是化疗效果存在个体差异，不同患者对伊立替康的反应性不同，而且GPT-11可引起严重迟发型腹泻和中性粒细胞减少[1-2]。研究发现尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A1是GPT-11在体内代谢中最重要的酶，UGT1A1不同基因类型的患者对GPT-11敏感性不同，导致患者化疗效果及预后具有较大差异，而且UGT1A1参与GPT-11在体内的代谢，与药物不良反应密切相关[3-4]。本研究探讨UGT1A1基因多态性与患者化疗效果、化疗不良反应及临床预后的关系，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年5月至2015年5月在本院确诊为小细胞肺癌并接受伊立替康化疗的患者122例作为研究对象。纳入标准：(1)经病理组织学活检确诊为小细胞肺癌；(2)患者及家属均知情同意；排除标准：(1)合并严重心血管系统疾病、肝肾功能不全的患者；(2)精神异常患者；(3)妊娠；(4)严重免疫功能缺陷。本研究获得医院伦理委员会的批准，包括男72例，女50例，年龄(52.8±6.9)岁，体质量指数(22.1±3.2)kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 基因多态性检测 采集患者血液标本使用Promega公司试剂盒及Eppendorf核酸定量仪测定白细胞中DNA含量，进一步使用ABI-2700型测序级扩增仪扩增UGT1A1*28和UGT1A1*6的相应基因片段，双相测序法分析PCR产物，具体方法参照文献[5]。

1.2.2 化疗方案 所有小细胞肺癌患者均采用伊立替康联合卡铂化疗，化疗前均按肺鳞癌化疗常规治疗，包括化疗前常规给予叶酸、维生素等对症支持，根据患者临床情况不同可以给予止吐、补液等支持治疗，具体化疗方案如下：第1、8、15天伊立替康60 mg/m2，混入100 mL氯化钠注射液中静脉滴注；第1～3天顺铂 60 mg/m2，静脉滴注；28 d为一个疗程，化疗3个疗程后评价治疗效果，每个疗程后均常规检测患者血尿常规、肝功能、肾功能、心电图等。

1.3 疗效评估 依据WHO实体瘤疗效评价标准，分为疾病进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)4个等级，其中以目标病灶最长直径总和的最小数值为参照。其中直径总和增大20%或出现新病灶为PD；直径总和缩小不到PR标准，增大不到PD为SD；直径总和缩小至少30%为PR；所有已知病灶消失为CR。缓解率(RR)=PR+CR。

1.4 毒性反应评价 根据国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)3.0版对中性粒细胞减少和迟发性腹泻进行评价。

2 结 果

2.1 UGT1A1基因类型与患者化疗效果的关系 122例患者中UGT1A1*28共有3个基因类型，分别为TA6/6 89例、TA6/7 26例、TA7/7 7例；UGT1 A1*6的3个基因型分别为G/G 76例、A/G 37例、A/A 9例，各基因型RR对比差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。

表1 不同腹内压变异率与患儿PEWS评分和病情的关系

表2 UGT1A1基因类型与患者化疗不良反应的关系

2.2 UGT1A1基因类型与患者化疗不良反应的关系 UGT1A1*28基因型为TA6/7的患者发生3～4级迟发性腹泻的概率为65.4%，发生3～4级白细胞减少的概率为65.4%，明显高于其他基因类型，差异有统计学意义(P<0.05)，而UGT1A1*6基因分型与患者腹泻和白细胞减少无明显相关性，具体见表2。

2.3 预后分析 将性别、年龄、肿瘤N分期、UGT1A1*28、UGT1A1*6基因型作为变量引入logistic回归模型，多因素分析提示：N分期(P=0.014)、年龄(P=0.040)、UGT1A1*28(TA6/7)(P=0.012)是小细胞肺癌患者死亡、转移或复发的独立危险因素，具体见表3。

表3 影响肺癌患者预后的多因素分析

3 讨 论

虽然目前医疗水平不断进步，肺癌的检出率也有显著升高，小细胞肺癌是肺癌常见的病理类型约占肺癌的20%～25%。小细胞肺癌恶性程度高，确诊时多已经发生远处转移，化疗成为小细胞肺癌治疗的主要方案[6-7]。伊立替康治疗小细胞肺癌，被广泛运用于小细胞肺癌的一二线化疗。伊立替康是无活性的前体药物在体内经代谢后形成活性药物7-乙基-10羟基喜树碱(SN-38)干扰DNA转录和复制，而SN-38可导致肠道黏膜损伤[8-9]，UGT1A1是体内参与伊立替康代谢的重要的活性酶，可能与伊立替康的化疗效果及毒副作用密切相关[10-11]。本研究60例采用伊立替康联合顺铂化疗患者，最终有效31例，有效率25.4%，而国内相关研究提示伊立替康有效率为30%左右，与本研究结果类似。

UGT1A1是当前研究出与伊立替康代谢最密切相关的同工酶，UGT1A1启动子区具有一定的多态性，其中启动子区TATA盒的变异是当前研究的热点，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多态性是常见的多肽等位点，基因类型的不同UGT1A1表达水平不一，可影响UGT1A1活性[12]。UGT1A1活性下降可导致伊立替康蓄积，引起毒副作用，而UGT1A1活性过高可能导致伊立替康过快代谢而影响化疗效果[13-14]。因此本研究探讨了UGT1A1不同基因型患者化疗效果和化疗毒副作用，结果发现基因型为UGT1A1*28(TA6/7)更容易出现严重白细胞减少和迟发性腹泻，但小细胞肺癌化疗效果与患者UGT1A1*6基因类型无明显关系。因此在进行伊立替康化疗前可先检测患者UGT1A1基因多态性以预测患者化疗不良反应，但是化疗不良反应的发生与多种因素密切相关，包括患者的年龄、体能状态、其他基因表达等，因此在行化学治疗前需要充分评估患者病情，了解患者机体状态以评价患者化疗的效果。

笔者还进一步研究了UGT1A1多态性与肺癌患者复发、转移及死亡的关系，采用logistic回归模型探讨患者一般临床资料包括性别、年龄、肿瘤N分期、基因多态性表达与患者预后的关系，结果证实采用伊立替康化疗的小细胞肺癌患者的转移、复发或患者死亡与UGT1A1多态性密切相关，基因型为UGT1A1*28(TA6/7)是患者预后差的独立风险因素。而logistic模型并未提示其他基因型与患者转移、复发或者患者死亡的潜在联系，这可能与本研究样本量小，研究周期较短有关。

从研究结果看出基因型为UGT1A1*28(TA6/7)的患者化疗毒副作用大，而且基因型为UGT1A1*28(TA6/7)的患者发生转移、复发或死亡的风险较高，是患者预后不良的独立危险因素，值得临床关注，但是由于本研究样本量较小、研究周期短等缺陷，本结论仍需要大样本、多中心的临床研究证实。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.032

李铁志(1979-)，硕士，主治医师，主要从事胸部肿瘤的临床与基础研究。△

，E-mail:fjdkfjdkfj23235@sina.com。

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1671-8348(2017)13-1825-03

2016-12-19

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