难治性癫痫的预测因素

王芳，王爱文，成亚东（1.山西医科大学，山西 太原 030001；.长治市人民医院重症医学科，山西 长治 046000）

难治性癫痫的预测因素

王芳1,2，王爱文2，成亚东2
（1.山西医科大学，山西 太原 030001；2.长治市人民医院重症医学科，山西 长治 046000）

目的 探讨难治性癫痫的预测因素。方法 回顾性分析200例癫痫患者的临床资料，按照药物治疗效果分为观察组100例（药物难治性癫痫DNR-EP）和对照组100例（药物有效性癫痫DR-EP）。观察2组患者的年龄、初次发病年龄、高热惊厥史、既往脑损伤史、围产期高危因素、阳性家族史、神经功能缺损症状及初次抗癫痫药物治疗有效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常等因素。结果 观察组和对照组患者在初次抗癫痫药物治疗有效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常方面比较：55例（55.0%）比85例（85.0%），73例（73.0%）比55例（55.0%），78例（78.0%）比51例（51.0%），72例（72.0%）比49例（49.0%），78例（78.0%）比58例（58.0%），75例（75.0%）比55例（55.0%）；差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 初次抗癫痫药物治疗无效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常改变、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常为难治性癫痫的预测因素。

难治性癫痫；预测因素

癫痫（epilepsy）是一种由多种原因引起的中枢神经元高度同步化异常放电的临床综合征，根据异常放电起源脑内部位可分为运动、感觉、语言、自主神经、情绪等发作或兼而有之，是仅次于脑血管病的第二位高发神经系统疾病。全世界有超过5千万人为其所累，我国约有900万的癫痫患者[1]，每天有16～30/50万新发癫痫患者，其中25%～30%为难治性癫痫（intractable epilepsy,IE）。难治性癫痫又称顽固性癫痫，是指频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活；无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变[2]。目前，难治性癫痫临床研究资料很少，国外研究[3]证实难治性癫痫的危险因素包括如下几个方面：发病早；脑电图背景异常；单纯部分性、强直和肌阵挛发作；癫痫持续状态病史；发育异常；影像学异常改变。本课题回顾性分析200例癫痫患者的临床特点，寻找难治性癫痫的预测因素，为难治性癫痫患者的规范化治疗提供依据，积极提高难治性癫痫的控制率和治愈率。我们研究了一些相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2010年10月～2015年10月于长治市人民医院神经内科、神经外科、重症医学科、儿科住院的癫痫患者200例。癫痫诊断符合1981年国际抗癫痫联盟的诊断标准，发作至少间隔24 h连续3次以上，且脑电图符合癫痫样放电；癫痫发作类型及癫痫综合征类型诊断同样符合1989年国际抗癫痫联盟的诊断标准。（1）部分性发作：包括单纯部分性发作、复杂部分性发作；（2）全面性发作：包括强直-阵挛性发作、强直性发作、阵挛性发作、肌阵挛发作、失神发作、失张力发作；（3）部分性发作继发全面性发作。参考国际抗癫痫联盟初次单药治疗癫痫指南，给予合理抗癫痫药物治疗。根据药物治疗有效情况，分为难治性癫痫组和药物治疗有效组。癫痫患者对药物治疗反应性的定义参照既往国际研究的常用标准。（1）药物难治性癫痫（drug non-responsive epilepsy,DNR-EP）：应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内，至少观察2年，仍不能控制发作且影响日常生活的频繁的癫痫发作，至少每月4次以上，无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变；（2）药物有效性癫痫（drug-responsive epilepsy,DR-EP）：应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗，至少观察2年无发作者。收集的病例依据抗癫痫药物治疗效果进行分组，观察组100例患者为药物难治性癫痫组，对照组100例患者为药物有效性癫痫组，全部病例行头颅CT或MRI检查。对两组患者在性别、年龄构成等基本资料进行统计学分析，保证两组之间的可比性。观察组男52例，女48例，平均（32.6±13.24）岁，对照组男48例，女52例，平均（31.6±14.46）岁，两组年龄、性别匹配，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 测定方法 记录所有患者的临床资料，包括年龄、初次发病年龄、高热惊厥史、既往脑损伤史、围产期高危因素、阳性家族史、神经功能缺损症状及初次抗癫痫药物治疗有效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常等因素。观察组病情变化时复查头颅CT或MRI。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行处理，计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用“n，%”表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者单因素分析 经比较两组在年龄、性别、初次发病年龄、高热惊厥史、既往脑损伤史、围产期高危因素、阳性家族史、神经功能缺损症状方面差异无统计学意义。见表1。

2.2 两组患者在其它方面的比较 经比较观察组在初次抗癫痫药物治疗无效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常方面发生率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 两组患者危险因素的比较(±s，n=100)

表1 两组患者危险因素的比较(±s，n=100)

项目年龄（岁）初次发病年龄高热惊厥史既往脑损伤史围产期高危因素阳性家族史神经功能缺损症状观察组（DNR-EP）32.6±13.24 12.6±12.1 26 25 19 26 34对照组(DR-EP) 31.6±14.46 15.7±13.5 18 19 13 19 26 χ2/t值0.51 1.71 1.86 1.04 1.34 1.40 1.52 P值＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 两组患者在其它高危因素的比较(n=100)

3 讨论

3.1 本研究发现两组在年龄、性别、初次发病年龄、高热惊厥史、既往脑损伤史、围产期高危因素、阳性家族史、神经功能缺损症状方面差异无统计学意义，说明难治性癫痫患者在人口学特征、既往疾病史、家族史、神经损害程度方面无特殊差异，也就是病程进展损害过程是难治性癫痫发病的重要因素。

3.2 本研究发现观察组在初次抗癫痫药物治疗无效、部分性发作、多种发作类型、影像学异常、智能障碍、精神心理异常、治疗后脑电图癫痫波异常方面发生率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.2.1 难治性癫痫与对照组相比初次抗癫痫药物治疗无效多见，癫痫首选抗癫痫药物治疗，约2/3癫痫患者抗癫痫药物治疗基本能控制，1/3癫痫患者抗癫痫药物治疗无效，称为难治性癫痫。目前研究最多的是P糖蛋白(Pgp)及多药耐药相关蛋白（MRPI-5）。KubotaH[4]等对癫痫患者手术切除标本的研究发现，颞叶内皮细胞Pgp及MRP2有过度表达。

3.2.2 难治性癫痫与对照组相比部分性发作多见，不同发作类型和癫痫综合征对癫痫预后的影响各异，国外Arts[5]等对453例新诊断癫痫患儿随访5年，发现隐源性或症状性癫痫是易发展为难治性癫痫的预测因素；国外Picot等[6]和Gururaj等[7]的研究结果均显示，不管是成人或儿童癫痫患者，症状性部位相关性癫痫在难治性癫痫患者中更常见，其他研究也得出类似结果[8]。

3.2.3 难治性癫痫与对照组相比影像学异常多见，观察组72例经过头部CT或MRI扫描发现了颅内病灶及致痫灶，比例为72%，明显高于对照组。影像学异常说明难治性癫痫患者存在各种明确的病因，另一方面，难治性癫痫频繁发作癫痫造成的脑组织损害，可以在影像学检查中表现出来。

综上所述，难治性癫痫患者在年龄、性别、初次发病年龄、高热惊厥史、既往脑损伤史、围产期高危因素、阳性家族史、神经功能缺损症状方面无明显差异。

近年来，难治性癫痫患者其它治疗方法逐渐发展起来，其中手术治疗逐渐被广泛接受，外科手术可以终止90%具有手术适应症患者的癫痫发作，手术方法包括：致痫灶切除术、前颞叶切除术、大脑镰切开术、胼胝体切除术、颅内电刺激术、迷走神经刺激术、立体定向放射治疗等。

[1] 栾国明.积极稳妥地开展癫痫外科手术[J].中华神经外科杂志,2002,18(4)：207-208.

[2] Brodie MJ.Diagnosing and predicting refractory epilepsy[J].Acta NeurolScand,2005,112(Suppl181)：36-37.

[3] Berg AT,Shinnar S,Levy SR.Early development of intractable epilepsy in children: a prospective study[J].Neurology,2001,56:1445-1452.

[4] KubotaH,IshiharaH,Langm ann T,et al Distribution and functional activity of P-glycoprotein and multidrug resistance-associated proteins in human brain microvascular endothelial cells in hippocampal sclerosis[J].Epilepsy Res,2006,68(3):213-214.

[5] Arts WF,Brouwer OF,Peters AC,et al.Course and prognosis of childhood epilepsy:5-year follow-up of the Dutch study of epilepsy in childhood[J].Brain,2004, 127:1774-1784.

[6] Gururaj A,Sztriha L,Hertecant J,et al.Clinical predictors of intractable childhood epilepsy[J].J Psychosom Res,2006,61:343-347.

[7] Kwan P,Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy[J].NEngl J Med,2000,342:314-319.

[8] 张燕芳，狄晴.难治性癫痫：临床界定的难题[J].中华神经科杂志，2010（43）:493-495.

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.10.063