美国国家灵长类研究中心的运营管理及启示

白杰英

(1．军事医学科学院实验动物中心，北京 100071; 2. 华盛顿大学物理学院，华盛顿特区 20052；3. 国立卫生研究院，心、肺、血液研究所系统生物学中心, 贝赛斯达, 马里兰州 20892)

海外漫步

美国国家灵长类研究中心的运营管理及启示

白杰英1,2,3

(1．军事医学科学院实验动物中心，北京 100071; 2. 华盛顿大学物理学院，华盛顿特区 20052；3. 国立卫生研究院，心、肺、血液研究所系统生物学中心, 贝赛斯达, 马里兰州 20892)

主要介绍美国国家灵长类研究中心的建立、发展、战略布局和运行管理机制。从而探索美国在实验灵长类动物的资源开发、生物学特性研究和服务于生命科学研究等方面所做的工作和取得的成绩，以期为我国实验灵长类动物资源挖掘、遗传多样性研究、表型分析、模型制备和药物评价等方面的工作提供参考与借鉴，取长补短，促进我国十三五期间实验灵长类动物学科发展和服务能力的提升。

非人灵长类；美国；运营管理

非人灵长类动物在进化上与人类亲缘关系比较接近，它们与人类在生理学、行为学和遗传学等方面有很多共同特征，因此被广泛的用作人类疾病、行为和认知研究的模型[1]。作为重要科技支撑条件，非人灵长类动物在引领和支撑生命科学研究、生物技术创新和生物医药产业发展中发挥着不可或缺的重要作用，其战略地位受到了世界各国的普遍重视[2]。2013年，美国实验动物研究所(institute of laboratory animal research, ILAR)庆祝成立60周年之际，其旗下学术期刊ILAR Journal推出了“非人灵长类遗传学与基因组学研究进展”专辑(图1)，系统回顾和论述了非人灵长类动物相关研究的进展和取得的成绩[1]。2016年，美国生物医药研究联盟(foundation for biomedical research，FBR)联合八家主要科学团体共同发布了“非人灵长类在科学与生物医药研究中的重要作用(白皮书)”(图2)，10位美国一线科学家从传染性疾病模型、致病机理、饲养管理、药理评价等方面论述了非人灵长类动物在科学研究和生物医药研究中至关重要的作用[3]。无疑，美国在非人灵长类的资源保存、饲养管理及科学研究等方面都走在了世界的前列，其非人灵长类实验动物资源的开发利用和保存方面积累了丰富的经验，其中有很多有益的东西值得我们借鉴和学习。

图1 ILAR 杂志2013年第54卷第2期封面Fig.1 Cover of the ILAR Journal, 2013, Vol 54, Issue 2

2015年10月到2016年10月，笔者作为国家公派访问学者在美国乔治华盛顿大学物理学院(Department of Physics, George Washington University)和美国国家卫生研究院国家心、肺、血液研究所系统生物学中心(Systems Biology Center, National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health)访问学习，期间有幸走访了几个国家灵长类研究中心(national primate research centers, NPRC)，对其养研独立的运营机制、精细丰富的资源保存模式、全面深入的科研布局印象深刻。在此，对美国的国家灵长类研究中心进行简要介绍，主要目的是介绍当前美国在灵长类动物资源保存、运营管理、科学研究等方面的进展和成功经验，以期抛砖引玉，望业内同仁能从中汲取些许优点，为十三五期间我国灵长类实验动物产业发展和科学研究拓展新思路。

1 NPRC的成立与架构

1959年，经美国国会批准成立了美国国家灵长类研究中心(NPRC)，自此以后，NPRC便成为了美国乃于全世界非人灵长类动物科学研究、饲养(实验)设施以及专门科研设备的重大资源库。成立之初，NPRC的目标就是为改善人类健康和生物医药研究提供科学资源。其经费来源于美国家卫生研究院(national institutes of health, NIH)，直接受国家研究资源中心(the national center for research resources，NCRR)资助成立。NCRR是NIH的一个下属机构，专门为科学家提供转化医学与临床所需的资源与服务；同时，专门负责以重大项目的形式成立各种平台，把全国的研究人员、病人以及各个社会团体结合到一起。NPRC作为NCRR一个独立的重大项目，获得运营与维持经费。

成立之初，NPRC由8个独立的研究中心组成，他们沿美国周边分布，形成一个巨大的网络(图3)。其目的是将资源均匀分布，一则有利于资源的保存，免受局部灾害等因素的影响；二是有利于全国各地更便利的开展灵长类相关的科学研究，就近取材，节约成本。2015年3月31日哈佛大学医学院新英格兰灵长类研究中心正式停止运营，目前，只有7个国家灵长类研究中心开展科学研究和资源供应工作。

2 NPRC的运营与管理

2.1 依托管理，独立运营

每一个NPRC都挂靠当地科研机构，作为其下属的一个部门独立运营(表1)。主管单位为NPRC提供人力资源、后勤保障、技术支持等方面的管理与服务；而NPRC作为平台项目，为主管单位提供实验平台、设施设备、动物资源等方面的保障。

2.2 养研并行，互补共进

NPRC内部实行主任负责制，每个NPRC的主任对于中心整体的运营管理、战略筹划、制度落实负主责。但是，每一个NPRC都设有一个专门的经理人(Manager)，经理人受中心主任领导，但其主要工作侧重于动物资源的引进、保存、繁育与供应。而中心主任的工作重点除整体把关外，更倾向于推动灵长类动物相关的学术研究工作，其工作重心落到学科建设、人才培养、技术服务和学术交流上面。

注：图片来源于http://nprcresearch.org/primate/species.php图4 NPRC饲养的非人灵长类动物种类(不含亚种)Note. Image Source http://nprcresearch.org/primate/species.phpFig.4 Nonhuman Primate Species in NPRC(Subspecies are not included)

3 NPRC的资源与服务

3.1 资源保存

七个NPRC共保有非人灵长类动物约35000只(表2)，其中包括了非洲绿猴、狒狒、黑猩猩、狨猴、食蟹猴、恒河猴、灰狨猴、臀尾猴、白眉猴、松鼠猴等几乎所有当前在生物医药研究中用到的非人灵长类动物(图4)。因此，NPRC是按照少而精的原则引进和保存非人灵长类动物资源的。在作好资源保护的同时，NPRC的研究人员至力于资源的深度开发和使用。早在上世纪八十年代，美国的各NPRC专家便至力于无特定病原体(Specific Pathogen-Free, SPF)非人灵长类动物的培育[4]，到1994年，NIH下属非人灵长类研究中心已经获得了2078只SPF恒河猴，其中24%为雌性成年猴，7%为雄性成年猴[5]。当时的SPF主要限制病原体为4种：猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)、 猴逆转录病毒(simian retroviruses, SRV)、猴T淋巴细胞性病毒(simian T lymphotropic virus, STLV)和B病毒(herpes B)[5]。Wolf等人于1997年开始从ONPRC的狒狒种群中筛选和培育SPF动物，他们力图建立无12种病毒(包括5种庖疹病毒, 4种反转录病毒, simian virus 40, 麻疹和猴痘)的SPF狒狒种群。经过十多年的连续选育，他们从188只狒狒中获得了17只新生SPF小狒狒，其中4只用于其它实验，另外13只中有8只雄性、5只雌性继续进行后续研究[6]。

表2 各NPRC的动物保有量及其特色

3.2 技术服务

提供相应的非人灵长类实验动物是NPRC的基本职能，所有的NPRC都能提供动物饲养与供应服务，同时可开展病原检测、病理诊断、兽医服务、动物行为学评估等技术服务(图5)。所有的NPRC都有一个BSL-3实验室，除WNPRC外，其它NPRC都有一个ABSL-3实验室；SNPRC还有一个BSL-4实验室和一个ABSL-4实验室。除了共有的服务项目外，每个NPRC还有其重点或者专长服务项目，比如WaNPRC和YNPRC都有GLP实验室，可开展药物安全性评价；CNPRC和TNPRC可开展药代动力学和药理评价(图5)。

4 NPRC的科研及成果

除了保存和供应非人灵长类种质资源外，NPRC引人瞩目的还有其强大的科研能力。图5列举了各NPRC所开展的研究和服务范围，可以看出，其研究领域几乎涵盖了所有与人类疾病及医药研究相关的内容，包括遗传学、免疫学、内分泌学、再生生物学、干细胞生物学、生物影像学及神经生物学等。每个NPRC都依据其学科特点设置了多个研究部门(表3)，每个研究部门聘请多个PI开展相应的研究工作。PI们主要从NIH、地方科研管理机构等政府部门获得项目开展研究，美国国家还有很多官方资助外的企业资助、个人捐助等多种形式的项目助力科学家们开展相关研究。

NPRC的宗旨(mission)是“通过研究提高对灵长类生物学基础知识的了解、增进人类健康、改善人类生命质量”(to increase our understanding of basic primate biology and to improve human health and quality of life through research)。笔者统计了2013年至2016年5月31日各NPRC所发表的研究论文数量(图6)，2013～2015年平均发表研究论文最多的是YNPRC，年均142篇；最少的是WNPRC，年均发表57篇(图7)，其中，只有14名PI的WaNPRC年均发表研究论文88篇。论文只是从一个方面所映了各NPRC科研工作所取得的成绩，但也是最直接反映这些机构科研实力的工具，其它的诸如专利、新药、成果转化等未在本文列出。

表3 NPRC的研究部门及人员组成

注：图片来源于http://nprcresearch.org/primate/research.php图5 NPRC开展的研究与服务类别Note. Image Source http://nprcresearch.org/primate/research.phpFig.5 Research Areas and Technological Support in NPRC

图6 NPRC近年发表研究论文统计(2013～2016年)Fig.6 Recent Publication in NPRC(2013～2016)

图7 2013～2015年NPRC年均发表研究论文数Fig.7 Average Publication of NPRC from 2013 to 2015

5 对我们的启示

全世界现存的200余种非人灵长类动物中，我国拥有4个科7个属的23个种，共39个亚种，约占世界灵长类物种的10%[2]。自“十一五”(2005年)以来，全国注册非人灵长类动物养殖单位约40家，存栏量约为30万只，年供应动物约5万只，其中有一半出口到欧美国家[2,7]，我国已成为非人灵长类动物资源保有的大国。但是，一直以来，我国的非人灵长类动物产业存在以养为主、品种稀少、科技附加值少等问题[8]。在此，笔者结合美国国家灵长类动物研究中心的成功经验，浅谈一下我国非人灵长类动物开发利用的几点启示。

5.1 丰富种质资源，调整产业布局，全面提升均衡发展

根据国家林业局野生动物保护司、中国实验灵长类养殖开发协会等单位的统计，我国现有注册的非要灵长类实验动物养殖企事业单位主要分布在两广、云南和海南、四川等省[2,7]，而且这些地区的存栏量都很大，平均每个饲养场的存栏量均在万只以上(四川宜宾横竖生物科技有限公司约11000只)，有的达到三四万只(广州蓝岛生物技术有限公司约31000只、从化市华珍动物养殖场约30000只)。但是，国内养殖企业的非要灵长类动物资源相对单一，以恒河猴和食蟹猴为主，其中食蟹猴约占80%。随着生物医药科技的发展，对于非人灵长类动物的需求呈现多样化趋势。因此，需要扩展种质资源种类，引进狒狒、棉猴、绒猴、非洲绿猴等品种，推广树鼩等成形的非人灵长类动物应用[8]。在产业布局方面，结合国家重大科技发展战略，充分利用已经形成的产业区域，利用市场调节作用，圈定非人灵长类动物产业的四大重点区域：华南区(两广、海南)、华东区(上海、江苏、福建)、西部区(四川、云南)和华北区(京津冀)。每个区域按照现有条件，依托就近的科研机构支持，选择一至两个主要扶持对像，从政策和资源上着重支持，丰富品种、促进改制、优化发展。

5.2 促进养研结合，注入科技含量，快速推进产业升级

通过几十年的发展，中国当前的非人灵长类实验动物产业已经不再是单纯的为国外科学家提供实验动物，而越来越多的科学家更青睐中国丰富的非人灵长类动物资源、低廉的劳动力成本以及良好的实验环境，而将中国作为非人灵长类医药模型研究的首选地[9]。在国内众多的非人灵长类繁育企业中，有的已经启动了养研结合，并且获得了可喜的成果。比如中国科学院昆明动物研究所设立了“中国科学院昆明灵长类研究中心”，现有总规模达5000余头的猕猴、食蟹猴、平顶猴、短尾猴、熊猴、滇金丝猴和树鼩种群，依托动物所的技术支持，在灵长类动物特别是树鼩的研究中取得了国际领先的成果。广州蓝岛生物技术有限公司于2010年承担了国家科技部“十二五”科技重大专项《人类重大疾病灵长类动物模型资源平台》生物医药研发平台项目；2014年承担了国家科技部条件支撑项目计划《灵长类动物人类重大疾病模型的研究与示范》，通过项目的实施，该公司现在成为国内著名的生物医药外包服务基地，专职开发各种非人灵长类动物模型。四川宜宾横竖生物科技有限公司虽然成立时间较短，但发展定位准确，积极谋求科研院所的技术支持，刚刚建立了院士工作站，转型到重大疾病灵长类动物模型创制与机理研究中来。基于国家十三五科技发展战略的总体要求，顺应科技发展的具体需求，国内各大型非人灵长类动物养殖企业应苦修内功，提升自身研发能力；就近联姻，寻求所在区域科研机构的智力支持，给企业注入科技含量，提高产品的高附加值，增强企业的竞争力和可持续发展动力。

5.3 建立国家中心，统筹资源使用，区域保障整体共进

国家对非人灵长类实验动物与新药研发的支持力度逐年加大，对非人灵长类动物的产业布局和发展制定了方案，并投入实施。比如国家科技部先后在海南和苏州设立了国家灵长类资源种质分中心；国家检验检疫总局在广西筹建了“国家级灵长类实验动物检测重点实验室”；中国科学院在云南成立了昆明灵长类研究中心；广东省科技厅在广州设立了广东省灵长类实验动物重点科研基地等[9]。但目前的问题是这些基地或者中心分属于不同的机构管理，而且各基地(中心)的侧重点不同，各自的种质资源还相对单调。可以探索将这些已经成形的基地(中心)一并归口到国家某个部委所属，依托现有单位管理，与该区域科研机构深度融合；同时，在尚无国家级非人灵长类种质资源中心的区域选择优势企业设立国家级中心；调整各中心的种源比例，丰富种质资源数量，减小种群保有量，与研究机构联合，开展种质资源遗传多样性、疾病模型、致病机理等科学研究，从而达到整体提升，齐头并进的效果。

总之，基于当前我国非人灵长类实验动物种质资源保护的迫切需要和资源分布不均、产业发展失衡的特点，受美国国家灵长类研究中心多年来成功运营的启示，笔者以为，管理部门与从业者应从资源保护、服务科研和产业合理发展的战略高度出发，进一步丰富种质资源、调整产业布局，深化养研结合、提高科技含量，完善国家级中心建立、统筹资源的使用，以便更好的为生命科学和生物医药研究服务，大力促进我国生命科学和生物医药研究的发展。

[1] John D. Harding. Progress in Genetics and Genomics of Nonhuman Primates[J].ILAR J,2013, 54(2)：77-81.[2] 马广鹏. 我国非人灵长类实验动物产业发展的现状、问题及对策[J].中国农村科技,2013，(8)：74-75.

[3] The Critical Role of Nonhuman Primates (NHPs) in Scientific and Medical Research.2016，(https://fbresearch.org/wp-content/uploads/2016/08/NHP-White-Paper-Print-08-22-16.pdf)

[4] Morton WR, Agy MB, Capuano SV,etal.Specific Pathogen-Free Macaques: Definition, History, and Current Production[J].ILAR J,2008, 49(2):137-144.

[5] Buchl SJ, Keeling ME, Voss WR.Establishing Specific Pathogen-Free (SPF) Nonhuman Primate Colonies[J].ILAR J,1997, 38(1):22-27.

[6] Wolf RF, Eberle R, White GL. Generation of a Specific-Pathogen-Free Baboon Colony[J]. J Am Assoc Lab Anim Sci, 2010, 49(6):814-820.

[7] 赵群，魏博雄.中国灵长类动物的贸易现状与AAALAC认证[J].中国检验检疫，2009，(5)：48-49.

[8] 张连峰.我国常用实验动物资源的现状及对未来发展的思考[J].中国比较医学杂志，2011，21(10，11)：39-44.

[9] Xin Hao. Monkey Research in China: Developing a Natural Resource[J].Cell,2014, 129(6): 1033-1036.

Enlightements from work mechanism of the national primate research center in USA

BAI Jie-ying1,2,3

(1.Laboratory Animal Center, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China; 2. Department of Physics, George Washington University, Washington, DC 20052, USA； 3. Systems Biology Center, National Heart Lung and Blood Institute, National Institutes of Health,Bethesda, MD 20892, USA)

In this paper, we mainly introduced the construction of the National Primate Research Center in USA, and the development of these research departments, include the distribution of these research centers in the mainland of USA and their work mechanism. We want to get their experiences in non-human primates breeding and research, and want to find the work flow in serving bio-medical research. All these findings are focus on the discovery of new non-human primate resources in China mainland, and on research of primate genetics, medical models, systemic biology analysis, et al. Which will help us to develop the study of this laboratory animal, non-human primates, in China, and will improve our serving ability of non-human primate animals supplement for bio-medical research in the 13thFive Year program in China.

Non-human primates; The United States of America; Work mechanism

国家自然科学基金面上项目(31272385)；北京市自然科学基金面上项目(5152023)；病原微生物生物安全国家重点实验室开放课题(SKLPBS1435)。

白杰英(1977-)，男，理学博士,副研究员,硕士生导师，研究方向：人兽共患感染性疾病致病机理。 E-mail： baijieying@126.com

R-33

A

1671-7856(2017) 05-0103-08

10.3969.j.issn.1671-7856. 2017.05.022

2016-09-30