头孢菌素致血液透析患者抗生素脑病临床分析

玄先法　李莹　王玉新　张以勤　吕天羽　叶婧　周丽娜　颜建华　许丽苹　武挺

[摘要] 目的 探讨终末期肾病维持血液透析患者使用头孢菌素导致抗生素脑病的临床表现及预防、治疗方法，指导合理用药。 方法 我院2005年7月～2016年 7月16例终末期肾病维持血液透析患者使用头孢菌素后出现抗生素脑病，回顾性总结分析上述患者的临床资料。 结果 16例维持性血液透析患者因感染住院治疗，使用头孢菌素后出现抗生素脑病，患者平均年龄（69.3±13.7）岁，发病前后无神经系统定位体征，查血常规、肝肾功能、血糖、电解质等指标无明显变化（P>0.05），头颅CT检查未见急性脑梗死或脑出血病变。患者临床表现多种多样：嗜睡、昏睡、头痛、幻觉、定向力障碍、癫痫样发作等。经停药、对症治疗及加强血液透析、联合血液滤过、CRRT、血液灌流后患者症状消失。 结论 尿毒症血液透析患者，特别是老年患者，使用头孢菌素可能会导致抗生素脑病。减小剂量或延长给药间隔是防范发生脑病的关键。一旦发现需及时停药，并加强血液净化，患者大多预后良好。

[关键词] 尿毒症；血液透析；头孢菌素；抗生素脑病

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2017）13-0026-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical manifestation， prevention and treatment of antibiotic encephalopathy caused by cephalosporin in hemodialysis patients with end-stage renal disease， and to guide the rational use of drugs. Methods 16 hemodialysis patients of end-stage renal disease in our hospital from July 2005 to July 2016 had antibiotic encephalopathy after the use of cephalosporin， and their clinical data were retrospectively analyzed. Results 16 patients with maintained hemodialysis were hospitalized for infection， and hadantibiotic encephalopathy after the use of cephalosporin. The average age of patients was（69.3 ±13.7）years old. The patients had no neurological signs before and after the onset. The blood routine， liver and kidney function， blood glucose， electrolyte and other indicators had no significant change （P>0.05）. And head CT examination showed no acute cerebral infarction or cerebral hemorrhage lesions. Patients had a variety of clinical manifestations such as lethargy， drowsiness， headache， hallucinations， orientation disorders， epileptic seizures and so on. The symptoms disappeared after withdrawing the drugs， symptomatic treatment and strengthening hemodialysis， combined with blood filtration， CRRT， blood perfusion. Conclusion The use of cephalosporins for uremic hemodialysis patients， especially the elderly， may lead to antibiotic encephalopathy. Reducing the dose or extending the interval is the key to prevent the occurrence of encephalopathy. Once antibiotic encephalopathy is found，the drugs should be timely withdrawn， and the blood purification must be strengthened， and most of the prognosis is good.

[Key words] Uremia； Hemodialysis； Cephalosporin； Antibiotic encephalopathy

終末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）维持血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者大多免疫力低下，是感染的高发人群[1]。头孢菌素相对广谱强效，不良反应较少，广泛应用于治疗终末期肾病血液透析患者的细菌感染。但该类患者，尤其是老年尿毒症患者，其药代动力学与正常人相比有显著变化，主要表现为降低了药物的清除排泄，容易造成体内抗生素蓄积，有可能引起抗生素脑病等不良后果。为提高对本类疾病的认识及防治水平，现对我院肾内科2005年7月～2016年7月发生的维持血液透析患者使用头孢菌素致抗生素脑病情况进行回顾性分析，探讨其临床表现和防治，为降低抗生素脑病的发生率和病死率提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选16例患者均为2005年7月～2016年 7月于本院维持血液透析患者。其中男9例，女7例，年龄49～81岁，平均（69.3±13.7）岁。全部采用碳酸氢盐透析，透析时间7～89个月。其中原发性肾小球疾病8例，糖尿病肾病6例，高血压肾损害2例。

1.2 入选标准[2]

（1）符合慢性肾衰竭 CKD 5 期诊断标准（eGFR<15 mL/min·1.73 m2），于我科维持血液透析治疗半年以上，每周2～3次，每次 4～4.5 h。（2）入院后明确有细菌感染，静脉应用头孢菌素，且既往有应用病史。（3）使用头孢菌素过程中出现神经精神异常、抽搐、癫痫等神经精神症状的表现。（4）查血糖、血钠、血钾、血钙、血气分析及头颅CT等，排除高血糖、低血糖及严重水电解质酸碱失衡所致神经精神症状者，并排除尿毒症脑病、高血压脑病、病毒性脑炎、脑血管事件等其他脑病者。

1.3 方法

收集整理并回顾性总结分析患者的临床资料，包括性别、年龄、透析龄、原发病等一般情况；感染及用药情况、临床症状、体格检查；发病前后辅助检查，如血常规、肝肾功能、血糖、电解质；发病后急查血气分析、头颅CT或MRI；治疗及转归等。并对其相关辅助检查进行统计学分析比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0 软件建立数据库，并录入数据、统计分析。两组之间计量资料符合正态分布，用均数±标准差表示，应用配对t检验进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况

男9例，女7例；绝大部分为老年患者，65岁以上者15例，同期65岁以下者仅1例（49岁），平均（69.3±13.7）岁。其中肺部感染患者12例，导管相关性感染4例。应用头孢唑啉1例，头孢地嗪2例，头孢曲松5例，头孢哌酮舒巴坦6例，头孢吡肟2例。

2.2 临床表现

用药3～7 d 后出现神经精神症状，临床表现多种多样：头痛、幻觉4例；癫痫样发作3例；意识障碍3例，表现为嗜睡、昏睡、精神异常6例，主要表现为胡言乱语、定向力障碍。查体无严重血压异常，无神经系统定位体征。发病前常规血液透析治疗，每周2～3次，每次4～4.5 h。均未联合使用其他抗生素，且未使用其他可能导致神经精神症状的药物。

2.3 相关体格检查及辅助检查结果

16例患者发病前后均常规体格检查，无高血压急症，完善血常规、肝肾功能、血糖、电解质等检查，无重度贫血、肝功能异常、高血糖、低血糖、低钠、低钾、低钙等严重电解质紊乱，比较其发病前后之差异无统计学意义（P>0.05），见表1。发病后急查血气分析、头颅CT或MRI，无严重酸碱失衡以及急性脑梗死、出血等病变，符合抗生素脑病诊断。

2.4 治疗及转归

本组16例患者出现上述临床表现后，立即请神经内科会诊排除神经系统定位体征，完善头颅CT或MRI检查排除急性脑血管意外，并及时予以积极处理。包括停止应用头孢菌素、换用其他种类抗生素，必要时镇静、抗癫痫、保持呼吸道通畅、防止舌咬伤等意外，维持生命体征稳定。并加强血液净化，行血液滤过、CRRT或联合血液灌流等治疗。未应用脱水药物和营养神经、改善脑循环及代谢的药物。在治疗12～24 h后临床症状有所缓解，72～96 h 后症状消失，无患者因抗生素脑病死亡，随访6个月所有患者均未复发。

3 討论

终末期肾病血液透析患者大多营养状态较差，部分患者伴贫血、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、水电解质酸碱失衡、高血压、心衰、肺水肿等多种并发症，且患者中性粒细胞和淋巴细胞功能缺陷，免疫力低下，易并发感染，而感染也是导致透析患者死亡的主要原因之一。头孢菌素相对广谱强效、不良反应少，对残余肾功能影响较小，过敏反应较青霉素类抗生素少见，目前常用的二三代头孢可以静脉推注避免液体入量过多，故而在临床上广泛用于治疗尿毒症维持血液透析患者的细菌感染。

脑病指由各种原因引起的大脑功能障碍，主要表现为一系列的神经精神症状。由抗生素引起的神经精神系统症状称为抗生素脑病，轻者表现为嗜睡、头痛、头晕、兴奋多语、幻听、幻觉、谵妄、思维混乱、语无伦次、精神恍惚呆滞，严重者表现为躁狂、腱反射亢进、肌肉震颤、抽搐、昏睡、昏迷及癫痫大发作等，大多无明确的定位体征。由于尿毒症患者头孢菌素药代动力学与普通人群显著不同，代谢过程明显减慢，在临床治疗过程中如果未能严格按照残余肾功能及血液净化方式和频率选择合适的抗生素并合理调整药物用法用量，易造成药物蓄积而出现抗生素脑病症状，导致不良反应的发生[3-4]。而随着头孢菌素的广泛使用，血液透析患者应用头孢菌素引起抗生素脑病的报道逐渐增多[5]，也有越来越多的临床医护人员开始重视该病，积极防治[6]。

头孢菌素导致的抗生素脑病多发生在药物应用后1～10 d，停药后多于2～7 d 内恢复[7]，其临床表现多种多样：嗜睡、昏睡、头痛、幻觉、神志不清、意识错乱、胡言乱语、定向力障碍、躁动、失语症、手足抽搐、肌阵挛、躯干扑翼样震颤、癫痫和昏迷等症状[8]。慢性肾衰竭患者既往无神经精神病史，规律维持血液透析期间使用抗生素后出现神经精神症状，经神经系统查体以及实验室、脑电图、头颅CT、MRI等辅助检查，排除全身性疾病及其他代谢性疾病的神经系统损害，即可诊断为抗生素脑病[9]。尿毒症脑病、透析失衡、电解质酸碱平衡紊乱、低血糖、高血压脑病、严重低氧血症等因素以及颅内感染、各种脑血管疾病和肝性脑病、肺性脑病等均可出现类似临床表现，需注意结合临床表现及相关检查予以鉴别。

本组入选患者均在规律血液透析期间使用头孢菌素后出现神经精神症状，否认癫痫及其他神经精神疾病的既往史和家族史，且未使用其他可能导致神经精神症状的药物。请神经内科医生会诊，专科体格检查神经系统定位体征为阴性，发病前后行血生化检查无明显差异，血气分析无明显异常。头颅CT、MRI检查均未见急性脑血管病变。排除因透析不充分、严重低氧血症、水电解质及酸碱平衡紊乱、高血压危象、急性脑血管病变、血糖过高或过低等引起的神经精神症状，且停药并经加强血液净化、行CRRT、血液透析滤过或联合血液灌流等治疗后症状消失，明确为头孢菌素引起的抗生素脑病。

研究发现导致抗生素脑病的药物除最为常见的头孢菌素之外，其他常见的有青霉素类、碳青霉烯类等抗生素[10-11]。尿毒症血液透析患者发生抗生素脑病的机制主要与抗生素血药浓度升高有关。肾脏是大部分头孢菌素的主要排泄途径，尿毒症患者由于肾功能严重下降，药物很少或不能经肾脏清除，仅部分可以通过常规血液透析清除，容易造成蓄积，蓄积药物对血-脑屏障穿透力越高，药物的神经毒性就越强。同时，血液透析患者体内血尿素浓度升高，氨甲酰化、糖基化或其他化学修饰的蛋白质增加，脑脊液内毒性有机酸蓄积，各种毒素影响微血管的内皮细胞代谢，引起微循环障碍，上述多种原因使血脑屏障通透性增加、脑脊液中药物浓度上升、抗生素在脑内蓄积，易出现神经精神症状；同时患者血浆白蛋白偏低、循环内非结合抗生素浓度增加也使患者易于出现神经精神症状[12]。更为重要的是，Sugimoto M等[13]通过体内外动物实验表明，头孢菌素竞争性抑制脑内γ-氨基丁酸（GABA）复合物的活性，而GABA是脑内主要的抑制性神经递质，从而使神经系统刺激阈下降而导致惊厥。而且，头孢类药物抑制中枢神经细胞Na+-2K+-ATP酶、降低静息膜电位，使神经系统的兴奋性升高，临床上易于出现脑病的症状[14]。抗生素脑病的发生有明显的个体差异，其易感因素为抗生素使用时间过长、剂量过大、老龄化、血脑屏障破坏、严重肾功能衰竭、脑血管病史等[15]。本组16例患者中，即有15例为老年人，仅1例为中年患者，也提示老年患者更易出现抗生素脑病。这可能与此类患者大多有不同程度的脑血管硬化、脑萎缩及血脑屏障通透性增加、神经系统对药物的毒副作用敏感性增加有关。而单纯常规血液透析往往不能充分有效清除蓄积的头孢菌素，因此，即使维持血液透析患者也可能发生抗生素脑病。

为避免抗生素脑病的发生，应严格掌握抗生素使用的适应证，避免滥用；确有细菌感染的患者，应严格按照其年龄、营养状况、感染程度、残余肾功能、透析时间、所选抗生素的药物代谢动力学特点等合理减量使用，明确药物的起始量和维持量，有条件的医院可以进行血药浓度检测，并酌情小心调整药物剂量[16]。用药后需密切观察病情变化，一旦出现抗生素脑病症状立即停药、对症处理，发生抽搐、惊厥可予地西泮静脉注射，颅高压者可使用高渗脱水药物[17]。如果抗生素用量较小而且疗程较短，神经精神症状较轻，一般停药后即可恢复。若停药后不能好转、甚至加重，应及时加強血液净化治疗。根据药物的不同特征采用不同的血液净化方式，如血液透析（HD）、血液灌流（HP）、血液透析滤过（HDF），甚至血浆置换。HD适用于水溶性、分子量小、表观分布容积小及血浆蛋白结合率低的药物、毒物的清除；HP有强大的吸附作用，能够吸附分子量较大、脂溶性及脂蛋白结合率高的物质[18]，对普通HD清除效果较差的药物亦能清除。一些临床研究认为，HD联合HP治疗，能有效清除血液中的中大分子物质，除清除蓄积过多的抗生素外、还能清除炎症因子（CRP、IL-6、PCT），效果明显优于HD或HD联合HDF，临床值得应用推广[19]。对于头孢类抗生素引起的药物性脑病有相对统一的认识，即其中枢神经系统的症状是功能性的，而非结构性的病变，因此是可逆的，及时合理的治疗是可以恢复的，更重要的是注意预防[20]。本组16例患者发生抗生素脑病后按以上所述方法及时处理，在治疗12～24 h后临床症状有所缓解，72～96 h后症状消失，无患者因抗生素脑病死亡。也表明如果抗生素脑病能早期诊断，及时停药和充分血液净化，大多预后良好。

[参考文献]

[1] Keddis MT，Khanha S，Noheria A，et al.Clostridium difficile infection in patients with chronic kidney disease[J].Mayo Clin Proc，2012，87（11）：1046-1053.

[2] 马国英.组合性人工肾治疗抗生素脑病23例临床分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11（6）：529-530.

[3] Grill MF，Maganti R.Cephalosporin-induced neurotoxicity：Clinical manifestations，potential pathogenic mechanisms，and the role of electroencephalographic monitoring[J].Ann Pharmacother，2008，42（12）：1843-1850.

[4] 孙波，闫国强，孙岩，等. 尿毒症并发头孢菌素脑病危险因素分析[J]. 中国实用内科杂志，2011，31（10）： 777-779.

[5] Zhang J，Huang C，Li H，et a1.Antibiotic-induced neurotoxicity in dialysis patients：A retrospective study[J].Ren Fail，2013，35（6）：901-905.

[6] 陈利群，甘华，李正荣.连续性静脉-静脉血液滤过与血液透析治疗尿毒症脑病的疗效对比[J].重庆医学，2011， 40（31）：3149-3151.

[7] Denysenko L，Nicolson SE.Cefoxitin and ciprofloxacin neurotoxicity and catatonia in a patient on hemodialysis[J].Psychosomatics，2011，52（4）：379-383.

[8] Sonck J，Laureys G，Verbeelen D.The neurotoxicity and safety of treatment with cefepime in patients with renal failure[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23（3）：966-970.

[9] More SM，Sprague SM. Urimic encephalopathy[J].Clin Ephrol，2004，42（4）：251-256.

[10] 程叙杨，王梅，姜瑞凤.抗菌药物致慢性肾衰患者神经精神症状12例分析[J].药物不良反应杂志，2004，6（3）：156-160.

[11] Kim KB，Kim SM，Park W，et a1.Ceftiaxone-induced neurotoxicity：Case report，pharmacokinetic considerations，and literature review[J].J Korean Med Sci，2012，27（9）：1120-1123.

[12] Abanades S，Nolla J，Rodriguez-Campello A，et al.Reversible coma secondary to cefepime neurotoxieity[J].Ann Pharmacother，2004，38（4）：606-608.

[13] Sugimoto M，Uchida I，MashimoT，et al. Evidence for the involvement of GABA（A） receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J].Neuropharmacology，2003，45（3）：304-314.

[14] 盧正华，张继国. 尿毒症患者并发抗生素性脑病45 例临床分析[J]. 实用医学杂志， 2013，29（15）：2586-2587.

[15] Smith NL，Freebaim RC，Park MA，et a1.Therapeutic drug monitoring when using cefepime in continuous renal replacement therapy：Seizures associated with cefepime[J].Crit Care Resusc，2012，14（4）：312-315.

[16] 左力，王梅.慢性肾衰竭时的抗生素调整[J].临床内科杂志，2003，20（4）：176-178.

[17] 李娟，郭志勇，梅小斌，等.慢性肾脏病并发抗生素脑病的防治分析[J].中国全科医学，2011，14（4）：1237.

[18] Kumar S，Khosravi M，Massart A，et a1. Haemodiafiltration results in similar changes in intracellular water and extracellular water compared to cooled haemodialysis[J]. Am J Nephrol， 2013，37（4）：320-324.

[19] 胡英，黄劲松，达静静，等.组合式血液净化治疗尿毒症抗生素脑病疗效观察[J]. 中国实用内科杂志，2015，36（10）：855-858.

[20] 陈枫，李玉英，黄云剑.尿毒症应用头孢类抗生素引起药物性脑病的回顾性研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（5）：436-437.

（收稿日期：2017-02-10）