造影剂肾病合并慢性肾功能不全的研究进展

李美君+黄裕立+胡允兆

【摘要】 造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）为血管内应用造影剂后出现的一过性肾功能异常。虽然CIN为自限性疾病，但仍可能导致慢性肾功能不全，尤其合并多种危险因素的情况下。目前认为CIN的病理生理机制主要涉及血流动力学改变，氧化应激及细胞毒性。作为医源性急性肾功能不全的主要原因之一，目前未有特异性治疗措施，以预防为主。本文将重点讨论CIN合并慢性肾脏病的研究进展，尤其讨论其危险因素、发病机制及预防措施。

【关键词】 造影剂肾病； 慢性肾功能不全； 氧化应激； 预防措施

【Abstract】 Contrast-induced nephropathy（CIN） is defined as a transient decline in kidney function following the intravascular administration of contrast media.Though CIN is a disease of self-limited，it has also induced chronic renal insufficiency，especially for patients with many risk factors.Now，we have considered that pathophysiology of CIN is related to hemodynamic changes，oxidative stress and cytotoxicity.As one of mainly causes of hospital-acquired acute renal failure，there are no special therapeutic measures for CIN，but prevention.In the review，we forced on the researches of CIN with chronic kidney disease，especially the risk factor，pathogenesis and prevention strategies.

【Key words】 Contrast-induced nephropathy； Chronic renal insufficiency； Oxidative stress； Prevention strategies

First-authors address：Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.041

造影剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN），即血管内（静脉或动脉）应用造影剂后出现一过性的肾功能异常[1]。欧洲泌尿生殖放射学会（European Society of Urogenital Radiolog，ESUR）关于CIN的诊断标准为：排除造影剂外的其他原因，使用造影剂后24～72 h内血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平较基线水平升高25%，或SCr水平上升大于0.5 mg/dL（44 mol/L）[2]。CIN的发病率仅次于药物相关性及肾灌注不足所致的急性肾功能不全，成为第三位医源性急性肾功能不全的原因[3]。

随着造影剂的应用，尤其广泛应用于心血管病变的诊治，CIN的发病率随之升高，引起临床医生的关注。据文献报道，CIN的发病率大约为12%[4]。然而，当患者合并慢性肾功能不全时，CIN的发病率亦升高[5-6]。目前认为CIN是一种自限性疾病，但部分患者可能发展为持续性肾功能损伤，甚至发展为终末期肾脏病，增加患者的死亡率[1]。Solomon等[7]的研究表明，CIN与远期不良事件相关，CIN患者远期不良事件的发生率为非CIN患者的两倍。因此，本文将对CIN合并慢性肾功能不全进行综述，并对CIN的危险因素、病理生理机制及预防手段方面加以探讨。

1 CIN的危险因素

根据Mehran等[8]CIN危险因素评分，造影剂肾病的高危因素包括，低血压、IABP应用、心力衰竭、高龄、贫血、糖尿病、造影剂用量、基础肾肌酐值或血肌酐清除率，其中尤其以糖尿病合并肾功能不全患者为重。文献[9]报道糖尿病患者造影剂肾病的风险为非糖尿病患者的两倍。Morabito等[10]对行择期或急诊行冠状动脉介入诊疗术的患者进行为期11个月的观察研究发现，CIN的发病率为5.1%，其中肾脏替代治疗率为10.0%，糖尿病患者合并肾功能不全的发病率尤为升高。同时Barrett等[11]的研究表明无论是等渗性非离子型造影剂或高渗性非离子型造影剂，均能增加造影剂肾病的发病率。

随着研究的深入，有研究认为高尿酸血症与冠脉介入诊疗后CIN明显相关，这可能与尿酸的生成阻碍一氧化氮物的释放，以致血管舒缩功能异常，降低肾灌注，从而导致肾功能异常[12]。因此对于冠心病患者合并多种基础疾病时行冠状动脉介入诊疗术，其CIN风险将相应升高，识别CIN危险因素显得尤为重要。

2 病理生理机制

造影剂肾病合并慢性肾功能不全的病理生理机制复杂，目前认为主要机制为血流动力学改变、氧化应激及直接的细胞毒性相关。

2.1 血流动力学改变 目前CIN相关的血流动力学改变的机制为球-管反馈（tubulo glomerular Feedback，TGF）以及血管活性介质的激活。TGF主要感受器为致密斑，致密斑位于髓襻升支粗段及远曲小管之间，由密集的内皮细胞组成，主要感知小管液中Na+、Cl-、K+浓度。当Na+、Cl-、K+浓度升高时，致密斑内皮细胞上的Na+-K+-2Cl-協同转运蛋白将被激活，促使ATP水解成AMP从而增加腺苷分泌[13-14]。腺苷作为强烈的血管活性物质，激活肾小球系膜上的A1受体，使邻近入球小动脉的平滑肌细胞收缩及颗粒细胞释放肾素，从而使血管收缩及肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降[15]。

当使用造影剂后，造影剂在肾小管内可自由滤过，可迅速增加细胞外液渗透压，致密斑内的内皮细胞感知渗透压变化，而促进钠离子及氯离子排泄起到利尿排钠作用，而增加肾血管阻力，降低GFR，同时也引起全身血流动力学的变化[16]。研究表明，在鼠模型中可发现在注射造影剂后可见肾皮质血流升高20%，肾髓质血流下降40%，同时在高渗性造影剂中肾髓质血流下降效果及利尿均增强。因此目前认为球-管反馈为渗透压依赖性反馈[17]。有研究报道，关于慢性肾功能不全及高血糖大鼠造影剂肾病血流动力学的研究表明，碘造影剂明显增加尿中性粒细胞明胶酶蛋白（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和降低菊粉清除率，研究表明而在慢性肾功能不全组和慢性高血糖组血流动力学参数即动脉血压、肾血流量和肾血管阻力方面表现出明显变化[18]。

2.2 氧化应激 线粒体作为供能的主要细胞器，提供的能量除维持细胞的正常活动外，还参与细胞损伤及细胞凋亡过程。而在肾脏中，近端小管上皮细胞为富线粒体细胞，其80%的能量用于Na+在小管细胞中的重吸收[19]。

在使用造影剂后，小管液中的渗透压升高，加强了Na+重吸收，使线粒体供能增加，引起细胞内线粒体生成与自噬失衡，造成线粒体功能障碍，从而线粒体膜的通透性增加，加速细胞凋亡，并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）释放，引起小管及毛细血管内皮的直接损伤[20]。同时，ROS与一氧化氮（nitric oxide，NO）的相互作用在氧化应激及CIN的发生起着至关重要的作用。ROS能清除血管内NO而起到增强血管收缩作用，加重组织缺氧，影响肾髓质微循环，恶化内皮功能，同时ROS直接损害肾实质，直接攻击肾小管及脉管系统，加重内皮细胞功能不良所致的组织缺氧，及影响球管平衡。反过来，当NO可清除组织内ROS，防止活性氧介导的内皮细胞损伤和减少髓襻升支粗段转运ROS[21]。一项关于糖尿病大鼠使用造影剂后出现造影剂肾病的研究表明，糖尿病大鼠已存在NO代谢障碍，当时用造影剂后的更加重了NO合成障碍及消耗加速，因此实验认为造影剂肾病的发生可能与氧化应激后NO的代谢障碍相关[22]。同时，低pH值，肾小管上皮离子主动转运需氧量的增加以及由于造影剂所致的缩血管作用增加了肾髓质对造影剂损害的敏感。因此，肾组织中pH和碳酸氢根阴离子水平升高可能有降低肾内ROS的释放[23]。

2.3 细胞毒性 目前认为，造影剂的直接细胞毒性表现在细胞凋亡、坏死及非致死性细胞损伤。有学者报道，关于造影剂对肾小管的直接毒性的研究表明，相同时间下接触不同剂量造影剂后，肾小管细胞即可出线空泡化表现，且这一表现呈剂量依赖性，但这空泡化表现与肾功能损伤程度无关[24-25]。

有研究表明，由于肾小管的转运功能功能取决于肾上皮细胞的极性，因而使用造影剂后，造影剂的细胞毒性可能是通过改变细胞表面标记蛋白分布，解除细胞桥接关系，影响细胞两极极性，同时影响肾小管上皮细胞的离子转运，尤其为钙离子（Ca2+）的转运，引起细胞内钙超载，从而诱发细胞凋亡通路的启动，同时高渗性造影剂引起的细胞毒性较等渗性造影剂大[26-27]。因此上述机制既互相独立又相辅相成，共同作用引起GFR下降。

3 预防手段

由于CIN无特异性治疗方法，因而预防手段成了降低CIN发病率的重要手段。根据Mehran评分识别CIN的高危人群，采取手段预防CIN的发生，可降低心血管及肾不良事件的发生率。而根据以上的病理生理机制，目前的防治手段包括：造影剂的选择、水化治疗、抗氧化治疗、远程缺血预处理等。

3.1 造影剂的选择 由于肾小管对造影剂存在球-管反馈，当造影剂渗透压升高时，利尿排钠作用增强，从而损害肾功能情况。因而适合的造影剂渗透压一定程度上保护了肾功能。目前临床上较多使用的造影剂为非离子型等渗性造影剂。而对于肾功能不全患者高渗性或等渗性造影剂均能引起SCr升高[28]。因而应注意造影剂剂量的应用，根据Mehran造影剂肾病危险分层评分，每增加100 mL造影剂用量，分值随之增加，危险度亦相应增加[8]。

3.2 水化治疗 水化治疗是通过增加血容量从而增加肾灌注，降低球-管反馈所引起的缩血管物质的释放，缓解肾功能不良情况。同时可以稀释造影剂在肾血管内的粘稠度以及浓度，从而减少造影剂对肾脏的直接细胞毒性[29]。水化治疗为目前较为推荐使用的预防CIN的手段。ESUR推荐使用的水化治疗方案仍为：在心功能允许的情况下，至少在接触造影剂前后6 h内静脉使用等渗盐水1.0～1.5 mL/（kg·h）[2]。同时口服水化治疗操作性较静脉水化治疗强，因而Cheungpasitporn等[30]关于口服水化治疗的荟萃分析表明，口服水化治疗与静脉水化治疗均能有效预防CIN发生，或能推荐成为预防手段之一。

目前新型水化治疗方案还有Renal Guard治疗方案，即于术前、术中、术后使用呋塞米+水化治疗，使患者尿流量保证>300 mL/h，从而保护肾功能。现主要应用于合并高危因素的患者，能在一定程度上降低CIN发病率，但其存在一定围手术期肺水肿风险[31]。关于RenalGuard治疗方案的荟萃分析表明此方案可降低CIN风险，显著降低血液透析治疗需要[32]。但此RenalGuard治疗方案的机制尚不明确，仍需进一步研究证实。

3.3 抗氧化治疗 抗氧化治疗的目的主要是减少由造影剂的直接毒性或因血流动力学改变以及缺氧改变而诱导释放的ROS。目前主要的抗氧化劑有他汀类药物，碳酸氢钠，以及N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine，NAC）等[33-35]。其中以NAC的作用尤为突出。有研究表明，NAC的使用能降低CIN的风险及SCr水平，减少血液透析治疗的需要，但对于糖尿病患者来说，CIN风险未见明显降低[36]。

而他汀類药物在CIN预防应用上亦备受关注，多个研究表明在行冠状动脉造影术，左心室造影术或冠状动脉支架植入术前2 d及术后3 d夜间服用10 mg瑞舒伐他汀钙能降低糖尿病患者及慢性肾功能不全CIN风险，女性患者获益更大[37-38]。

3.4 远程缺血预处理 远程缺血预处理（remote ischemic preconditioning，RIP），即对某一血管床、组织或器官的短暂的，可逆的缺血再灌注操作而保护远端组织或器官耐受缺血再灌注损伤[39]。RIP最早应用于心肌梗死患者行冠状动脉介入诊疗上。RIP的机制尚不明确，目前认为主要机制与信号传导通路，神经体液因素以及抗炎反应相关。目前RIP能使线粒体ATP敏感性钾通道的开放激活下游PKG/PKC，限制线粒体通透性转换孔开放，从而提高细胞存活率。同时RIP能抑制白细胞促进炎症介质的表达，减少白细胞的细胞因子合成，减弱白细胞的趋化、黏附、迁移以及凋亡作用，从而减轻心肌组织缺血再灌注的损伤。其中还涉及了儿茶酚胺、缓激肽、腺苷等神经体液因素的参与[40]。

RIP在CIN上的应用于近年得到推广。RIP的具体操作为在行冠状动脉介入诊疗前1 h利用血压计止血带捆绑于上臂加压超过收缩压50 mm Hg或直接加压至200 mm Hg维持5 min，后放气松开5 min，重复上述步骤4次[41]。多项研究表明，RIP能降低CIN的发病率，在中重度肾功能不全及糖尿病患的应用上尤为突出[42-43]。但RIP在临床上的应用仍存在争议，需要更多的研究进一步证实其疗效。

4 展望

目前CIN的诊断标准尚未完全统一，发病机制不明确，随着生活水平提高，合并多种危险因素的人群日益升高，在一定程度上增加了CIN的危险程度，尤其对于合并慢性肾功能不全的患者，其CIN发病率、血液透析的需要及死亡率明显升高。而目前CIN未有特异性治疗措施，预防措施的应用显得尤为重要，水化治疗对CIN的预防效果较明确，各种新型预防措施的应用，仍需进一步研究。因此CIN作为医源性急性肾功能损伤的主要病因之一，仍值得关注。

参考文献

[1] Weisbord S D，Palevsky P M.Contrast-induced acute kidney injury：short-and long-term implications[J].Semin Nephrol，2011，31（3）：300-309.

[2] Thomsen H S.Guidelines for contrast media from the European Society of Urogenital Radiology[J].Am J Roentgenol，2003，181（6）：1463-1471.

[3] Hou S H，Bushinsky D A，Wish J B，et al.Hospital-acquired renal insufficiency：a prospective study[J].Am J Med，1983，74（2）：243-248.

[4] Nazar M A Mohammed，Ahmed Mahfouz，Katafan Achkar，et al.Contrast-induced Nephropathy[J].Heart Views，2013，14（3）：106-116.

[5] Lee J，Cho J Y，Lee H J，et al.Contrast-induced nephropathy in patients undergoing intravenous contrast-enhanced computed tomography in Korea：a multi-institutional study in 101 487 patients[J].Korean J Radiol，2014，15（4）：456-463.

[6] Calvin A D，Misra S，Pflueger A.Contrast-induced acute kidney injury and diabetic nephropathy[J].Nat Rev Nephrol，2010，6（11）：679-688.

[7] Solomon R J，Mehran R，Natarajan M K，et al.Contrast-induced nephropathy and long-term adverse events：cause and effect[J].Clin J Am Soc Nephrol，2009，4（7）：1162-1169.

[8] Mehran R，Aymong E D，Nikolsky E，et al.A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention development and initial validation[J].J Am Coll Cardiol，2004，44（7）：1393-1399.

[9] Khamaisi M，Raz I，Shilo V，et al.Diabetes and radiocontrast media increase endothelin converting enzyme-1 in the kidney[J].Kidney Int，2008，74（1）：91-100.

[10] Morabito S，Pistolesi V，Benedetti G，et al.Incidence of contrast-induced acute kidney injury associated with diagnostic or interventional coronary angiography[J].J Nephrol，2012，25（6）：1098-1107.

[11] Barrett B J，Katzberg R W，Thomsen H S，et al.Contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing computed tomography：a double-blind comparison of iodixanol and iopamidol[J].Invest Radiol，2006，41（11）：815-821.

[12] Yong Liu，Ning Tan，Jiyan Chen，et al.The relationship between hyperuricemia and the risk of contrast-induced acute kidney injury after percutaneous coronary intervention in patients with relatively normal serum creatinine[j].Clinics（Sao Paulo），2013，68（1）：19-25.

[13] Philip Ching Yat Wong，Zicheng Li，Jun Guo，et al.Pathophysiology of contrast-induced nephropathy[J].Int J Cardiol，2012，158（2）：186-192.

[14] Vallon V.Tubuloglomerular feedback and the control of glomerular filtration rate[J].News Physiol Sci，2003，18：169-174.

[15] Pflueger A，Larson T S，Nath K A，et al.Role of Adenosine in Contrast Media-Induced Acute Renal Failure in Diabetes Mellitus[J].Mayo Clin Proc，2000，75（12）：1275-1283.

[16] Paolo Calzavacca，Ken Ishikawa，Michael Bailey，et al.Systemic and renal hemodynamic effects of intra-arterial radiocontrast[J].Intensive Care Med Exp，2014，2：32.

[17] Tumlin J，Stacul F，Adam A，et al.Pathophysiology of contrast-induced nephropathy[J].Am J Cardiol，2006，98（6A）：14K-20K.

[18] Sheila Marques Fernandes，Daniel Malisani Martins，Cassiane Dezoti da Fonseca，et al.Impact of iodinated contrast on renal function and hemodynamics in rats with chronic hyperglycemia and chronic kidney disease[J].Biomed Res Int，2016，2016：3 019 410.

[19] Pedraza-Chaverri，Sánchez-Lozada，Osorio-Alonso，et al.New Pathogenic Concepts and Therapeutic Approaches to Oxidative Stress in Chronic Kidney Disease[J].Oxid Med Cell Longev，2016，2016：6 043 601.

[20] Heyman S N，Rosenberger C，Rosen S，et al.Why is diabetes mellitus a risk factor for contrast-induced nephropathy[J].Biomed Res Int，2013，2013：123 589.

[21] Heyman S N，Rosen S，Khamaisi M，et al.Reactive oxygen species and the pathogenesis of radiocontrast-induced nephropathy[J].Invest Radiol，2010，45（4）：188-195.

[22] Deng J，Wu G，Yang C，et al.Rosuvastatin attenuates contrast-induced nephropathy through modulation of nitric oxide，inflammatory responses， oxidative stress and apoptosis in diabetic male rats[J].J Transl Med，2015，13：53.

[23] Burgess W P，Walker P J.Mechanisms of contrast-induced nephropathy reduction for saline（NaCl） and sodium bicarbonate（NaHCO3）[J].Biomed Res Int，2014，2014：510 385.

[24] Andersen K J，Christensen E I，Vik H.Effects of Iodinated X-ray Contrast Media on Renal Epithelial Cells in Culture[J].Visipaque Supplement Meeting，1994，29（11）：955-962.

[25] Persson P B，Hansell P，Liss P.Pathophysiology of contrast medium-induced nephropathy[J].Kidney Int，2005，68（1）：14-22.

[26] Haller C，Schick C S，Zorn M，et al.Cytotoxicity of radiocontrast agents on polarized renal epithelial cell monolayers[J].Cardiovasc Res，1997，33（3）：655-665.

[27] Yang D，Yang D.Role of intracellular Ca2+and Na+/Ca2+ exchanger in the pathogenesis of contrast-induced acute kidney injury[J].Biomed Res Int，2013，2013：678 456.

[28] Barrett B J，Katzberg R W，Thomsen H S，et al.Contrast-induced nephropathy in patients with chronic kidney disease undergoing computed tomography a double-blind comparison of iodixanol and iopamidol[J].Invest Radiol，2006，41（11）：815-821.

[29] Andreucci M，Faga T，Pisani A，et al.Prevention of contrast-induced nephropathy through a knowledge of its pathogenesis and risk factors[J].Scientific World Journal，2014，2014：823 169.

[30] Cheungpasitporn W，Thongprayoon C，Brabec B A，et al.Oral Hydration for prevention of contrast-induced acute kidney injury in elective radiological procedures：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].N Am J Med Sci，2014，6（12）：618-624.

[31] Briguori C，Visconti G，Donahue M，et al.Renalguard system in high-risk patients for contrast-induced acute kidney injury[J].Am Heart J，2016，173：67-76.

[32] Putzu A，Boscolo Berto M，Belletti A，et al.Prevention of Contrast-Induced Acute Kidney Injury by Furosemide With Matched Hydration in Patients Undergoing Interventional Procedures：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials[J].JACC Cardiovasc Interv，2017，10（4）：355-363.

[33] Deng J，Wu G，Yang C，et al.Rosuvastatin attenuates contrast-induced nephropathy through modulation of nitric oxide，inflammatory responses， oxidative stress and apoptosis in diabetic male rats[J].J Transl Med，2015，13：53.

[34] Zapata-Chica C A，Bello Marquez D，Serna-Higuita L M，et al.

Sodium bicarbonate versus isotonic saline solution to prevent contrast-induced nephropathy： a systematic review and meta-analysis[J].Colomb Med（Cali），2015，46（3）：90-103.

[35] Carbonell N，Blasco M，Sanjuán R，et al.Intravenous N-acetylcysteine for preventing contrast-induced nephropathy：a randomised trial[J].Int J Cardiol，2007，115（1）：57-62.

[36] Xu R，Tao A，Bai Y，et al.Effectiveness of N-Acetylcysteine for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy：A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J].J Am Heart Assoc，2016，5（9）：e 003 968.

[37] Han Y，Zhu G，Han L J，et al.Short-term rosuvastatin therapy for prevention of contrast-tnduced acute kidney injury in patients with diabetes and chronic kidney disease[J].Am Coll Cardiol，2014，66（3）：387.

[38] Li J，Li Y，Xu B J，et al.Short-term rosuvastatin therapy prevents contrast-induced acute kidney injury in female patients with diabetes and chronic kidney disease： a subgroup analysis of the TRACK-D study[J].Thorac Dis，2016，8（5）：1000-1006.

[39] Heusch G，B?tker H E，Przyklenk K，et al.Remote ischemic conditioning[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（2）：177-195.

[40] Lim S Y，Hausenloy D J.Remote ischemic conditioning：from bench to bedside[J].Front Physiol，2012，3：27.

[41] Gholoobi A，Sajjadi S M，Shabestari M M，et al.The Impact of Remote Ischemic Pre-Conditioning on Contrast-Induced Nephropathy in Patients Undergoing Coronary Angiography and Angioplasty：A Double-Blind Randomized Clinical Tria[J].Electron Physician，2015，7（8）：1557-1565.

[42] Igarashi G，Iino K，Watanabe H，et al.Remote ischemic pre-conditioning alleviates contrast-induced acute kidney injury in patients with moderate chronic kidney disease[J].Circ J，2013，77（12）：3037-3044.

[43] Savaj S，Savoj J，Jebraili I，et al.Remote ischemic preconditioning for prevention of contrast-induced acute kidney injury in diabetic patients[J].Iran J Kidney Dis，2014，8（6）：457-460.

（收稿日期：2017-03-13） （本文編辑：程旭然）