微丸研究的新进展

包星海　栾立标

【中图分类号】R135 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851（2017）05--01

微丸制剂指的是直径小于2.5毫米的丸剂，其可以采用不同的处方以及不同的制备工艺做成快速释放或者缓慢释放的制剂。微丸是一种多劑量剂型，与片剂等单剂量剂型相比较，微丸的疗效重现性较好而且不良反应发生率较低，所以微丸已经成为缓控释制剂发展的新方向。与缓释片剂进行比较，缓释微丸主要具有以下几项优势：（1）微丸很少受人体胃肠道生物节律的影响；（2）微丸的比表面积较大，可以提高药物的生物利用度；（3）微丸可以增加药物在人体内的滞留时间，并使得血药浓度波动减小；（4）使用骨架材料或包衣工艺等可以很方便地控释释药速率，从而更好地发挥疗效。

1.微丸的简介

1.1 微丸的结构

一般情况下微丸由内部的丸芯以及外部的衣膜组成。服用之后，在胃肠道中，水分进入丸芯，药物溶解变成饱和溶液并进行释放。

1.2 微丸的分类

根据微丸外部衣膜的性质，微丸可以分为水溶性薄膜衣微丸、水不溶性薄膜衣微丸以及具有微孔结构的水不溶性薄膜衣微丸。水溶性薄膜衣微丸由亲水性高分子聚合物制成外部的包衣膜，羟丙甲基纤维素为常用的聚合物，其遇水溶胀并形成凝胶屏障控制药物的释放。水不溶性薄膜衣微丸的外部衣膜可以采用蜡质材料、脂肪酸以及疏水性聚合物等材料制成，水溶性药物可以制备成此类型的微丸。具有微孔结构的水溶性薄膜衣微丸包括疏水性衣膜和致孔剂，药物通过孔道进行释放。

1.3 微丸的释药机制

根据药物的溶出、扩散、渗透压等原理，缓控释微丸中的药物释放可以通过溶蚀、溶蚀-崩解、溶出、经过衣膜进行扩散等机理进行。药物释放的速率主要由包衣膜的材料以及包衣层的厚度决定，所以可以通过包衣工艺对药物的释放速率进行控制，制成药物零级释放或者一级释放的缓控释微丸。

2.微丸的制备方法

微丸的制备方法有很多，其中使用较多的方法有使用包衣锅制备微丸、挤出滚圆法制备微丸、离心造粒机制备微丸以及流化床制备微丸。

2.1 使用包衣锅制备微丸

首先将药物与所需的辅料混合均匀，然后加入适量的粘合剂，制备软才并制粒。将所制备的颗粒投入包衣锅中，将颗粒滚动成球。干燥之后包衣即得所需的微丸。采用包衣锅制备微丸，有很多因素都可以影响微丸的圆整度，包括主药的性质、填充剂及粘合剂的类别、投入的物料量以及包衣锅的转速等。而丸芯收率的影响因素包括粘合剂的用量、制粒所用筛网的孔径以及物料的投入量。

2.2 挤出滚圆法制备微丸

挤出滚圆法制备微丸主要包括原辅料混合、制备软才、软才挤出条状物、条状物滚圆、微丸干燥等5个步骤。挤出滚圆技术于1964年被发明，到目前已经有五十多年的历史。与传统方法相比，挤出滚圆主要具有以下几点优势：（1）药物与辅料一起挤出，可以得到具有很大载药量的微丸；（2）具有很高的产率；（3）微丸的粒径分布窄；（4）所得到的微丸外观圆整，流动性良好。

2.3 使用离心造粒机制备微丸

离心造粒制备微丸的过程属于颗粒放大的过程，即将一定的母粒放置于高速旋转的转子之上，同时向母粒的表面喷射粘液、抛撒物料。在离心力和摩擦力的作用之下，物料形成做涡流运动的粒子流，母粒于是越滚越大，越滚越圆。采用该种方法制备的微丸圆整性良好而且粒径分布集中。

2.4 使用流化床制备微丸

流化床设备包括空气压缩动力系统、加热喷雾系统以及控制系统。使用流化床制备微丸的具体过程是热空气通过一定孔径的筛网进入流化室，药物和辅料在热空气的作用下悬浮混合并凝结成均一的球粒。当颗粒的粒径大小达到预期之后，停止喷雾，形成的球状颗粒物便在流化床中进行干燥。微丸的包衣也可以在流化床中进行，即制粒、包衣过程一步完成。使用流化床制备微丸，在一个可视化的密闭体系之中完成原辅料混合、制粒、干燥、微丸包衣整个流程，可变因素比微丸制备的其他工艺要少，更容易控制产品的质量。同时，流化床具有粉末的回收装置，改善工作环境的同时降低生产成本。

3.微丸制备的常用辅料

微丸制备过程常用的辅料包括骨架材料、薄膜包衣材料、增塑剂、致孔剂等。

3.1 骨架材料

骨架材料用于骨架缓释微丸的制备，它的加入可以延缓药物的释放。这一类的材料包括水不溶性的高分子聚合物乙基纤维素以及蜡质材料硬脂酸等。

3.2 薄膜包衣材料

薄膜包衣材料用于微丸素丸制备之后的缓控释包衣。这一类的材料包括水溶性材料羟丙甲基纤维素，水不溶性材料乙基纤维素，水分散体丙烯酸树脂水分散体以及肠溶衣材料尤特奇等。通过对微丸素丸进行包衣，可以控制药物的释放，达到定时、定位、定速的效果。

3.3 增塑剂

增塑剂在微丸包衣时使用以增加衣膜的完整性和机械强度。这一类的材料包括水溶性增塑剂丙二醇和水不溶性增塑剂甘油三醋酸酯等。

3.4 致孔剂

致孔剂的加入可以增快药物的释放速率。这一类材料包括亲水性油状液体甘油，部分电解质氯化钠，某些糖类乳糖等。

4.结语

微丸制剂由于其所具有的特点，已经引起制剂工作者的重视。现在国内外广泛开展了缓控释微丸的研究工作，根据药物溶出、扩散、渗透压等原理，通过骨架片的制备以及微丸的包衣，可以很好地控制药物的释放，并最终获得预期的药物释放曲线。随着药用高分子材料的发展，随着制丸技术，随着包衣技术的不断发展，缓控释微丸将会有更大的发展。

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