合并肺结核的长节段脊髓炎2例报告

张 宇， 王丽芳， 施 苗， 邓 晖

合并肺结核的长节段脊髓炎2例报告

张 宇， 王丽芳， 施 苗， 邓 晖

目的 探讨长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)与结核杆菌感染的相关性。方法 回顾性分析国内外的LETM 与结核杆菌感染的相关性研究报道，就我院收治的2例合并肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)的LETM 患者进行临床分析。结果 2例合并PTB的长节段脊髓炎患者，其中病例1，AQP4-Ab/NMO-IgG阳性，诊断为视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)，其EDSS最高达7.0分，给予激素联合抗结核治疗后，随访1 y后EDSS为0分，长节段脊髓病灶较治疗前显著吸收；病例2为AQP4-Ab/NMO-IgG阴性的LETM患者，其EDSS 4.5分，给予激素联合抗结核治疗后，3 m随访病情明显改善，EDSS为0分，长节段脊髓病灶较治疗前显著吸收。结论 本文经验性抗结核合并激素抑制免疫反应，对此类患者具有良好的治疗作用。关于结核感染与长节段脊髓炎之间的关系，仍需要进一步研究。

长节段横贯性脊髓炎； 视神经脊髓炎谱系疾病； 肺结核

长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)是以累及三个或三个以上椎体节段为特征的连续横贯性脊髓炎症性病变[1]，以病变水平以下出现运动、感觉及自主神经功能障碍为主要临床表现。LETM的病因复杂，包括多种感染、自身免疫性疾病等[2]。视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)则是LETM最为常见的病因。关于肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)与LETM的相关性尚不明确。现将我院收治的2例合并肺结核的长节段横贯性脊髓炎患者的临床特征、诊治情况报告如下。

1 临床资料

病例1，女，20岁，以“反复发作四肢疼痛、麻木无力6 m，加重3 d”入院。6 m前患者无明显诱因出现颈部、左肩部及左上肢的持续性疼痛，后逐渐出现双肩部不适及双上肢无力，就诊于当地医院诊断为脊髓炎，给予“丙种球蛋白20g×5 d、地塞米松5 mg×15 d”治疗后，左肩部及左上肢疼痛较前好转。5 m前出现双下肢持续性麻木，伴发作性双下肢疼痛，每次持续约1 min自行缓解，并逐渐出现双下肢无力，于外院就诊诊断为“脊髓炎”，给予营养神经及对症治疗后症状好转，此后出现发作性右下肢麻木伴疼痛3次，每次持续约1 min，可完全好转，平素生活可自理。6 d前患者出现打喷嚏、鼻塞，3 d前出现双下肢麻木，2 d前症状加重伴双下肢无力。病程中无视力下降、无尿便障碍、无发热、无咳嗽咳痰或胸痛。既往肺结核病史6 y，经系统抗结核治疗18 m后症状完全消失，复查肺部CT为陈旧性肺结核。否认其他疾病史。入院时神经系统查体：神清语明，脑神经查体未见异常，双上肢肌力5级，右下肢肌力1级，左下肢肌力3级，四肢肌张力正常，双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，双侧Babinski征、Chaddock征阳性，T8水平以下痛觉减退，右侧关节位置觉减退，颈无抵抗，Kernig征阴性。EDSS 评分6.5分。既往辅助检查：颈椎MRI平扫及增强(入院前6 m)：颈部脊髓病变，考虑炎症可能性大，增强扫描未见异常。脑脊液(入院前2 m)：抗水通道蛋白(aquqporin，AQP-4-Ab)、NMO-IgG及IgG寡克隆带均为阴性，血清：AQP4-Ab 强阳性，NMO-IgG 阳性，IgG寡克隆带阴性。入院后辅助检查：抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗核抗体谱、抗链球菌溶血素、类风湿因子、甲状腺功能、血沉、超敏C反应蛋白均未见异常；血结核感染T细胞斑点法：阳性；痰结核菌涂片：未查到抗酸杆菌；血清结核抗体IgG：LAM/IgG 阳性，38 KD/IgG 阳性；布鲁氏菌平板凝集阴性。腰穿脑脊液：蛋白 0.39 g/L，白细胞25×106/L，多核0.08，单核0.92。血清AQP4-Ab/NMO-IgG：，脑脊液AQP4-Ab/NMO-IgG：，脑脊液IgG合成率：9.4 mg/24 h(<7.0 mg/24 h)，IgG指数：1.18(<0.85)，血脑屏障通透性(BBB)：6.7(<5.0×103)，血髓鞘碱性蛋白(MBP)4.725Ug/L(<2.5 μg/L)。布鲁氏菌PCR定量检测(脑脊液)为阴性。头部MRI平扫：脑桥、右侧丘脑、左侧基底节区、双侧放射冠、半卵圆中心、胼胝体体部见多发片状异常信号(见图1)。颈椎MRI平扫：颈3-7段及胸段脊髓信号不均，其内见大致等T1、长T2异常信号，压脂像呈高信号(见图2a、b)。胸椎MRI平扫：颈6-胸8椎体水平脊髓内见长T1、长T2异常信号(见图2c)。肺部CT：支气管炎并双肺炎变，伴左肺支气管扩张、双肺上叶多发钙化灶，不除外并少许结核(见图2d)。入院后患者下肢无力继续加重，双下肢肌力1级伴尿便障碍，EDSS评分最高达7.0分。入院后给予甲强龙500 mg静脉滴注，每3 d减半量，同时给予人免疫球蛋白及四联抗结核药物(异烟肼0.3 g/d+利福平0.45 g/d+吡嗪酰胺1 g/d+乙胺丁醇1 g/d)治疗1 m后出院，出院时右下肢肌力1级、肌张力增高，左下肢肌力2级、肌张力正常，双下肢腱反射亢进，T3水平以下痛觉减退，右侧深感觉差，双侧Babinski征、Chaddock征阳性。出院后继续予醋酸泼尼松治疗，并逐渐减量，同时继续口服抗结核药物。出院1 m后双下肢肌力4级，无感觉异常，余神经系统查体未见明显异常，其EDSS 4.5分。3 m后四肢肌力恢复正常，余查体未见异常，EDSS 0分。随访12 m无复发，复查血清AQP4-Ab/NMO-IgG：，较前有下降，复查颈椎MRI、胸椎MRI病灶较前明显好转(见图3)。

病例2，女，21岁，以“胸部、双下肢麻木7 d，加重1 d”入院，病程中无肢体活动不灵或尿便障碍，无视力下降，无发热或咳嗽咳痰。既往：3 y前体检中发现肺结核，因患者无咳嗽、咳痰、发热等症，未系统诊治。否认其他特殊病史。入院查体：神清语明，脑神经未见异常，四肢肌力5级，四肢肌张力正常，双侧上肢腱反射正常，双侧下肢腱反射活跃，胸4以下痛觉减退，深感觉正常，指鼻试验及跟膝胫试验稳准，双侧Babinski征、chaddock征阳性，颈无抵抗，克氏征阴性。入院后逐渐出现双下肢活动不灵，入院4 d双下肢肌力4级，伴尿便障碍，余查体未见明显改变，EDSS为4.5分。入院辅助检查：头部MRI平扫：未见异常信号。颈椎MRI平扫：颈3-胸5段椎体水平脊髓内见条片状等及稍低T1、长T2信号，压脂像呈高信号(见图4a、b)。胸椎MRI平扫：颈6至胸11椎体水平脊髓见条片状等及稍长T1、长T2信号(见图4c)。肺CT示左肺上叶结核，伴空洞形成(见图4d)。脑脊液常规检查：蛋白0.48 g/L，白细胞4×106/L，潘氏反应 +，糖、氯正常；血清结核抗体IgG(蛋白芯片法)：阴性，结核分枝杆菌抗体检测(脑脊液)：阴性，血AQP4-Ab/NMO-IgG：-，脑脊液AQP4-Ab/NMO-IgG：-，脑脊液免疫球蛋白IgG 39.6 mg/L(0～34.0 mg/L)，血脑屏障通透性(BBB)：12.6(<5.0×103)，CSF髓鞘碱性蛋白(MBP)4.356 μg/L(<3.5 μg/L)，血髓鞘碱性蛋白(MBP)7.204 Ug/L(<2.5 μg/L)，血髓鞘碱性蛋白自身抗体(MBP. ab)1.181(<0.750)，血抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(MOG. ab)1.138(<0.640)。血沉：65 mmol/L(0～20 mmol/L)，超敏C反应蛋白、肝功、血脂、生化、凝血常规、血常规、尿常规均未见异常。经抗结核及激素联合治疗(四联抗结核、地塞米松15 mg)，症状较前明显改善，1 m后复查肺部病灶及颈、胸椎体脊髓病灶明显吸收，EDSS为3分。3 m后门诊随访，查体未见异常，EDSS为0分。

a、b：脑桥T2呈高信号、DWI呈稍高信号；c、d：右侧丘脑T2呈高信号、DWI呈稍高信号；e：左侧基底节区Flair呈稍高信号；f：双侧放射冠、半卵圆中心、胼胝体体部DWI呈稍高信号

图1 病例1头部MRI平扫：

a、b：颈椎MRI平扫：颈3～7段及胸椎椎体对应脊髓略肿胀、信号不均，其内见长T2异常信号；c：胸椎MRI平扫：颈6-胸8椎体水平脊髓内见长T2异常信号；d：肺部CT：支气管炎并双肺炎变，伴左肺支气管扩张、双肺上叶多发钙化灶，不除外并少许结核

图2 病例1治疗前

a：颈椎MRI平扫，颈6-胸8椎体水平脊髓内见长T2异常信号，病灶范围较前明显缩小，脊髓略萎缩；b：下颈段及胸段1-8椎体水平脊髓内可见条状长T2异常信号

图3 病例1治疗12 m后

a、b：颈椎MRI平扫：颈3～胸5段椎体水平脊髓内见条片状长T2信号；c：胸椎MRI平扫：颈6至胸11椎体水平脊髓见条片状长T2信号；d：肺CT：左肺上叶结核，伴空洞形成

图4 病例2

2 讨 论

病例1中患者为年轻女性，以反复发作的四肢麻木、无力为主症。既往有陈旧性肺结核，肺部CT证实不除外合并少许结核，但患者无呼吸道症状及结核中毒症状。患者颈部及胸部脊髓内可见长节段纵向病灶，血清AQP4抗体()，脑脊液中结核抗体阴性。根据2015年最新版本的NMOSDs诊断标准[3]，诊断为“视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)”。该患者病程早期虽经激素及丙种球蛋白治疗病情暂时缓解，但仍频繁复发，6 m内复发3次。本次入院后考虑到结核感染可能与NMOSDs发病机制相关，且激素冲击治疗可能引起肺部结核病灶复燃，故治疗方案中同时加用了四联抗结核治疗。患者临床症状在出院1 m内得到改善，3 m后肌力恢复正常，随访12 m内无复发。颈椎MRI、胸椎MRI病灶较前好转(见图3)，AQP4-Ab滴度降低至()。本病例提示对于NMOSDs合并PTB患者给予联合抗结核治疗对于改善神经功能损伤及降低疾病复发率有一定作用。然而结核感染与NMOSDs发病之间的关系尚不明确。

早在1980年，就有关于NMO并发肺结核的病例报道[4]。近年来，陆续有个别病例报道了PTB患者合并视神经脊髓炎症状[5～8]，提示结核分枝杆菌感染可能导致NMO的发生[9～11]。Feng 等[12]对25例经激素冲击治疗效果不明显或病情仍持续恶化且均无结核感染证据的难治性NMO患者，进行病例对照研究。病例组应用抗结核治疗，对照组应用激素、血浆置换、丙种球蛋白等治疗方法。病例组经抗结核治疗后，患者进行性加重的病程迅速得到控制，后期随访发现，经抗结核治疗的患者不但EDSS评分逐步下降，且复发率较对照组低，差异具有统计学意义。该研究结果提示结核分支杆菌感染可能在NMO发生、发展过程中起重要作用，抗结核治疗可能对NMO具有一定的治疗效果。Sridhar 等[13]在2014年首次报道1例合并活动性PTB、AQP4-Ab/NMO-IgG阳性的NMO病例，尽管给予了抗结核治疗，但肺部结核仍持续播散，病情迅速恶化，患者死亡。该研究推测结核分枝杆菌表面抗原可能与AQP4有相似的抗原决定簇，引起机体交叉免疫反应。

结核分枝杆菌是一种人类慢性感染的主要病原体，长期结核分枝杆菌感染(mycobacterium tuberculosis，MTB)不仅能够引起细胞免疫的异常，同时可造成体液免疫的紊乱。Zatjirua等[14]在南非进行的一项回顾性病例对照研究中发现，NMO组中活动性肺结核与对照组(包括吉兰-巴雷综合征在内的非NMO住院患者)中活动性肺结核OR值为4.6，即NMO组中活动性肺结核是对照组中活动性肺结核的4.6倍，提示活动性PTB与NMO的发生有一定的相关性。曾有研究提示PTB相关NMO是由结核感染的免疫反应引起。在合并活动性肺结核发生急性坏死性脊髓病或NMO患者中，尸检发现其脊髓脱髓鞘改变而无结核分枝杆菌直接感染的证据[5，15]，由于当时人们对AQP4抗体与结核及脊髓脱髓鞘的关系尚未认识，故这部分研究中缺乏对AQP4的研究结果。Hughes 等[15]研究表明，结核分支杆菌可能与髓鞘碱性蛋白有共同的抗原，因此结核分枝杆菌致敏的淋巴细胞能够识别和攻击髓鞘。Wisniewski等[16]通过向致敏的豚鼠侧脑室内注射卡介苗(BCG)发现中枢神经系统出现明显的炎性反应和原发性脱髓鞘改变，并提出结核分枝杆菌引起的迟发型过敏反应可能是导致原发性脱髓鞘的原因。Silber等[5]对合并肺结核的NMO患者进行相关回顾性研究中发现，患者均发生视神经及脊髓的原发性脱髓鞘改变，而经过抗结核治疗后，相应受损功能明显改善，提示NMO可能是由于机体对结核杆菌的免疫反应所致。2013年刘俊秀等[17]通过小鼠侧脑室注射BCG成功构建了中枢神经系统MTB感染模型，并成功诱导了NMO-IgG/AQP4-Ab的表达，该研究示MTB可导致小鼠中枢神经系统脱髓鞘改变，可诱导NMO-IgG/AQP4-Ab的表达，证实中枢MTB感染可能是NMO发病的原因之一。

然而关于长节段脊髓炎与结核感染关系的研究结果并不完全一致。本文中病例2也是年轻女性，3 y前体检中发现肺结核，未经诊治。本次患者以双下肢感觉障碍为首发症状，病情进展迅速，出现双下肢活动笨拙，伴尿便障碍。颈椎及胸椎MRI改变符合长节段脊髓炎的特点。脑脊液中AQP4-Ab为阴性，结核抗体为阴性。此次入院肺CT示左肺上叶结核，伴空洞形成。本例患者脊髓病灶性质不明。患者为首次发病，出现长节段脊髓炎，无视神经改变，血清AQP4抗体阴性，不符合视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准，临床诊断为“急性脊髓炎(长节段)”。给予激素联合抗结核治疗1 m，症状明显改善，肺部CT病灶及颈椎、胸椎MRI所示病灶较前均显著吸收。2014年 Li等[18]在中国人群中进行了回顾性病例对照研究，发现 88例NMO患者中合并有活动性肺结核患者约占1.1%；对照组重症肌无力患者中结核感染约占2.3%；多发性肌炎或皮肌炎合并结核感染者占1.1%；在特发性面神经麻痹和病毒性脑膜炎/脑炎为0。NMO合并结核的比例与对照组比较，无统计学差异，未发现肺结核与NMO 的发生具有相关性。

本文病例1中脑脊液IgG合成率、IgG指数、BBB、血髓鞘碱性蛋白(MBP)异常，且病例2中还存在脑脊液免疫球蛋白、血抗MOG抗体、血抗MBP抗体、血沉等异常。IgG合成率或IgG指数异常反映中枢神经组织相关IgG类免疫球蛋白或抗体的产生，提示存在体液免疫应答。中枢神经组织感染时，则可合成免疫球蛋白或抗体，且BBB均有不同程度的受损，因此患者的免疫指标异常率均较高。MBP、抗MBP抗体、MOG、抗MOG 抗体的异常均提示中枢神经系统存在炎性脱髓鞘病变[19～20]。且血清抗MOG 抗体、抗MBP 抗体可能对于中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病的诊断更有价值[20]。病例2中血沉增高不除外其与结核分支杆菌感染有关。综上，文中两例患者脑脊液均提示存在中枢神经系统脱髓鞘改变。

本文2例个案分析，均为年轻女性合并有肺结核，脊髓病灶均为长节段病灶，经抗结核及激素治疗病情均获改善。关于结核感染与长节段脊髓炎之间的关系，仍需要进一步研究。本文经验性抗结核合并激素抑制免疫反应，对此类患者具有良好的治疗作用。

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Longitudinally extensive transverse myelitis with pulmonary tuberculosis：a report of 2 cases

ZHANGYu，WANGLifang，SHIMiao，etal.

(DepartmentofNeurology，FirstHospitalofJilinUniversity，Changchun130021，China)

Objective To investigate the correlation of longitudinally extensive transverse myelitis(LETM)and mycobacterium tuberculosis. Methods We retrospectively analyzed relatively domestic and foreign study with regard to the correlation of LETM and mycobacterium tuberculosis. The clinical analyses were performed in 2 cases of LETM with pulmonary tuberculosis(PTB)in our hospital(First Hospital of Jilin University). Results 2 cases of LETM with PTB：case 1 was diagnosed with neuromyelitis optica spectrum disorders(NMOSDs)，AQP4-Ab/NMO-IgG was positive and EDSS was up to 7 points. After patient

hormone combined with anti tuberculosis treatment，and followed up for 1 year EDSS was 0.The lesions of long segment spinal cord were significantly absorbed than before；Case 2，AQP4-Ab/NMO-IgG negative patient with LETM and EDSS was 4.5 points. After patient received hormone combined with anti-tuberculosis treatment and followed up for 3 months patient’s condition was significantly improved. EDSS was 0，the lesions of long segment spinal cord were obviously absorbed. Conclusion In this paper，empirical anti-tuberculosis combined with hormone suppress immune responses and has a good therapeutic effect on the patients. Further studies are needed on the relationship between mycobacterium tuberculosis and LETM.

Longitudinally extensive transverse myelitis； Neuromyelitis optica spectrum disorders； Pulmonary tuberculosis

2017-03-15；

2017-05-15 作者单位：(吉林大学白求恩第一医院神经内科和神经科学中心，吉林 长春 130021)

邓 晖，hui_deng_2013@163.com

1003-2754(2017)05-0423-05

R744.3

A