谈经典名方的化学、生产和质量控制研发和监管

王智民+刘菊妍+刘晓谦+王德勤+闫利华+朱晶晶+高慧敏+李春+王锦玉+李楚源+倪庆纯+黄暨生+林娟

[摘要] 经典名方是中药方剂的杰出代表，是历代医家临床经验的总结，是中医药宝库中最精华部分。为支持经典名方开发，国家及相关管理部门先后发布了相关鼓励性政策，但是研究中的一些关键问题目前还未能形成共识，因此经方的开发仍然任重道远。该文在分析主要发达国家对植物药研发、注册和管理规定的基础上，结合经典名方的实际，对其未来研发可能遇到的难关和关键问题进行了分析和建议，首次提出了“基于传统制法的对照汤剂”用于经典名方“原汁原味”研发的一致性评价，强调在质量一致性策略中的全成分质量平衡一致性和生物效价一致性用于生产工艺、过程控制和成品质控，同时提出应充分关注和考证处方的组成、剂量、药材基原等问题。此外，还就经典名方产品上市后可能出现的问题及相应解决办法提出了建议，以期达到能抛砖引玉，推动经典名方简化注册的进程。

[关键词] 中药； 经典名方； 化学、生产和质量控制； 研发策略； 监督管理

[Abstract] As an outstanding representative of traditional Chinese medicine（TCM） prescriptions accumulated from famous TCM doctors′ clinical experiences in past dynasties， classical TCM excellent prescriptions （cTCMeP） are the most valuable part of TCM system. To support the research and development of cTCMeP， a series of regulations and measures were issued to encourage its simplified registration. There is still a long-way to go because many key problems and puzzles about technology， registration and administration in cTCMeP R&D process are not resolved. Based on the analysis of registration and management regulations of botanical drug products in FDA of USA and Japan， and EMA of Europe， the possible key problems and countermeasures in chemistry， manufacture and control （CMC） of simplified registration of cTCMeP were analyzed on the consideration of its actual situation. The method of "reference decoction extract by traditional prescription" （RDETP） was firstly proposed as standard to evaluate the quality and preparation uniformity between the new developing product under simplified registration and traditional original usages of cTCMeP， instead of Standard Decoction method in Japan. "Totality of the evidence" approach， mass balance and bioassay/biological assay of cTCMeP were emphatically suggested to introduce to the quality uniformity evaluation system in the raw drug material， drug substance and final product between the modern product and traditional decoction.

[Key words] traditional Chinese medicine； classical TCM excellent prescriptions （cTCMeP）； chemistry， manufacture and control （CMC）； research and development strategies； supervision and administration

國家食品药品监督管理总局（CFDA）于2008 年发布了《中药注册管理补充规定》[1]（简称补充规定），虽引起了一定关注，但多数企业在惊喜中观望。《中医药法》第三十条规定[2]：“生产符合国家规定条件的来源于古代经典名方的中药复方制剂，在申请药品批准文号时，可以仅提供非临床安全性研究资料”，特别是十三五重大新药创制专项予以立项招标，给行业带来了期盼和希望。近10年间，对于古代经典名方研发的一系列问题、担忧、困惑，在争论中也逐渐清晰。为此，参照欧盟“欧洲议会和理事会2004/24/EC指令”对传统草药产品简化申请的规定，以及2016年12月美国食品和药物管理局（FDA）的“工业界植物药研发指南”[3]对植物药研发的思路和要求，本文结合我国经典名方的具体实际以及中药产业现阶段的研发水平和能力，探索性地提出个人的一些拙见，以期为古代经典名方研发者和关注者提供一个可借鉴的思路。

1 主要国家对传统植物药的特殊管理简介

无论是具有传统植物药历史的欧盟和日本还是缺乏传统植物药使用历史的美国，目前都认可传统植物药具有特殊性。下面就各国对植物药注册和监管要点进行简介，以期为古代经典名方的注册或监管提供点启示。

1.1 欧盟简化注册

在对草药产品需求日益增长的形势下，欧盟各国一再强调草药产品的特殊性。例如，对于没有足够科学文献来证实其确切医疗用途、但有悠久应用历史的传统草药产品，尽管理论上应该进行新的试验和临床研究，但却给相关公司（通常是中、小型企业）带来巨大的财务负担，也给人和动物带来不可避免的不利影响，而且，即使是完成了这些研究，有时也不足以判断草药产品的传统作用和安全性。因此，为了保持这些药品在市场上的流通，欧盟各成员国相继颁布了不同的注册程序和管理办法，鉴于这些可能会阻碍共同体内这些药品的贸易，并导致这些产品生产者间的歧视和不规则竞争，还可能会对保护公众健康产生负面影响。因此，欧洲议会和欧洲理事会对2001/83/CE指令进行了修订，为传统草药产品提供一个专门的法律框架和特殊注册程序，允许某些传统草药产品不需要提供安全性和有效性试验和临床研究的详细资料和相关文件，就可以注册和上市销售。

2004/24/EC指令[4]的第10条（1）（a）（ii）及附录Ⅰ中第三部分对一些特殊情况作了例外规定，如通过已发表的科学文献能够证明该产品具有确切的疗效时，不必提供与安全性和有效性有关的详细资料。

尽管欧盟对草药的安全性、有效性试验和临床研究的详细资料不作重点要求，但是对草药的化学、生产和质量控制（chemistry， manufacture and control，CMC）要求从未放松，必须满足质量可控、稳定的核心要求。

1.2 FDA要求“证据链的完整性”

考虑到植物药的独特性，FDA认为有必要采取不同的法规政策，以区别于那些合成的、半合成的、或其他高度纯化或化学修饰药物（包括微生物来源的抗生素）的非植物药。

用于诊断、治疗、缓解或治疗疾病的植物产品，并符合药品定义者，按照药品法规进行监管；旨在预防疾病的植物产品且符合药品定义者，也按药品监管。但是，一个传统的食品或膳食补充剂拥有降低疾病风险的健康声明，并说明该声明是按照相关规定取得的授权，仅因其标签上的该声明，它将不按药品进行监管。

由于植物药的非均质性及其活性成分可能的不确定性，其关键问题之一就是确保上市药品批间质量一致性，进而才有疗效的一致性。疗效的一致性通常可以由“证据链的完整性”（totality-of-the-evidence approach，TOTE）來求证，包括：①植物药材控制；②化学检测质量控制和生产过程控制；③生物测定法（反映药物的已知或预期作用机制的生物测定方法）和临床数据。

1.3 日本对汉方制剂的要求

1972 年日本依据经验评估了200多个来源于中药的制备物的安全性和有效性，将其归类为OTC药。将传统中药纳入国家健康保险的处方药目录者，在2000年已增至200个[5]。对《伤寒论》的210个经方，只要是按照传统工艺进行制备，其制剂则不需要审批便可合法地进行生产销售。从1974年到2012年8月30日，日本厚生劳动省把OTC汉方制剂的品种数扩大到294个处方，各制药企业生产这些处方制剂时，可根据要求向厚生劳动省申请注册及生产销售；生产这294个之外的处方时，需要做临床研究。

2 经典名方CMC研发中的关键问题

在古代经典名方“简化注册”的推进过程中，应本着“高起点、先示范”解决系列核心关键技术、核心问题的前提下，“循序渐进”制定出相关具有指导性的执行细则和监管措施，妥善处理和管控未来可能的“一哄而上”和“一放就乱”的局面，使经典名方产业有序健康发展，为人民健康事业作出应有的贡献。

2.1 方剂的遴选和处方确定

2.1.1 处方遴选

在汗牛充栋的经典名方中，如何去筛选？应遵从什么原则筛选？尽管有很多争议，但专家层面已有了诸多共识。补充规定要求“处方中不含毒性药材或配伍禁忌、处方中药味均有法定标准”[1]和《中医药法》“古代经典名方，是指至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂[2]”，首批名方筛选应在上述限定的基础上，可进一步拉窄“入口”设置“排除法”，如：①药味不宜过多，如不超过8味，最好不含矿物药和动物药，②“原汁原味”经方在临床中已经少用者，③已开发为中成药品种者，这样可排除很大一部分经典名方。如果仍很多而难以取舍，可再进一步设置“优选法”筛去大量候选方剂，如：①优选属于中医药临床优势病种者，②优选传统功效与现代适应症有较好的对应关系者，且有严格设计的临床研究或有效性的充分证据。

《中医药法》指出：“具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定。”国家对目录筛选已进行了课题立项支持，并进行了大量的筛选整理工作。处方筛选论证需要很多方面的仔细研究，至少涉及：历史记载、成书年代、方药演变、计量单位考证、剂量或服用量考证、现代研究、临床应用、中成药名录排除、组成药味的全部情况（资源分布、道地产区、炮制、质量控制、化学研究、药理作用和安全性等）、组成药味的有效成分及其药理活性、配伍等方面调研、整理、分析、创新等工作，将耗费大量的人力、物力和精力，也凝集了目录梳理团队的智慧。因此，建议首批公布的目录以示范为主，同时发布方剂遴选原则、实施技术要求或范例。实际审评时，也可由研发者自己举证“立项依据”。这样，研发者将去寻求相关专业团队进行系统的“选方”，以降低可能的风险。

2.1.2 处方药量

经典名方历经千载而广为流传，与其处方组成、投药剂量、煎煮方法、服药方法等密切相关，而投药剂量是关键之核心——“中医不传之秘在于剂量”。在筛选经典名方时，必须严格遵从原方要求、处方组成及其剂量、煎服法和方后医嘱[6]，以保证经典名方的“原汁原味”。

纵观经典名方，其药物用量的计量单位非常复杂，如分、合、龠、匕、字、铢、钱、两、斤、升、秤等。如《伤寒杂病论》1两为今之1.6，3，6.96，13.92，15.625 g 等之谜，通常认为1两是3 g，仝小林研究员牵头的“973”课题最新研究认为1两是9 g。因此，经典名方的药量是一个不得不谨慎考证的难关，其实各朝代的计量单位变迁有迹可寻，可依据朝代、计量演变、战乱、成书时代、后世书载等方面仔细加以考证。

2.2 药材源头方面

补充规定指出：“处方中药味均有法定标准。”经典名方存在同名异物，如李时珍考证汉代的通草指的是木通，而现今的木通包括木通（木通科植物木通、三叶木通或白木通的干燥藤茎）和川木通（毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎），术包含白术或苍术，吴茱萸包括疏毛吴茱萸、吴茱萸和石虎3种基原等，研发者应深究处方组成中各药味与现代临床使用品种的一致性。

若为多基原药材，还应考量所用品种的变迁情况。传统中医药多是自采自用，其来源当然是野生资源，而目前绝大多数药材为种植/养殖品，如何来拟合其间的差异性，“（药之）阴干、暴干，采造时月，生熟，土地所出，真伪陈新，并各有法”，说明药材不是农副产品，应具有自身特定的成药性规律，同时种植/养殖品与野生品间的质量一致性是研发者需要密切关注的重要问题。

药材质量可能因品种、产区、产地、种植过程、病虫害、逆境情况、生长年限、采收、加工方式和过程等不同而质量差异较大，为保障药材质量的一致性，考虑到经典名方的特殊性，建议高标准严要求，如：①药材有基地，在该药材的主产区或道地产区有不少于3个基地（基地的选择应有充分的古今考证和科学依据），并符合规范化种植的相关要求，且有与工业生产需求相匹配的规模。②药材基地必须是无公害种植，且按照TOTE法表明其质量与野生品具有一致性或可替代性。③弄清传统加工方式-现代产地初加工方式的异同，科学处理好“产地加工”与后续的“炮制加工”间的衔接，保障药材和饮片质量和安全的一致性。

2.3 生产工艺的一致性评价

补充规定指出：“生产工艺与传统工艺基本一致、给药途径与古代医籍记载一致，日用饮片量与古代医籍记载相当。”那么，如何来实现“基本一致”是经典名方生产工艺研究的关键和核心，用什么方法和标准来评价现代制剂质量与传统汤剂间的“基本一致”，既能继承经方汤剂的“原汁原味”，又能创新发展其现代制剂，保障临床应用间的一致性。

2.3.1 日本标准汤剂一致性评价法及其分析

日本广泛使用的是浸出物制剂，对内服制剂提出“标准汤剂”的概念，并要求制定标准汤剂的化学标准与生物学标准，提供中间体（浸膏）及成品的生产工艺过程，以及在化学、生物学上与标准汤剂具有一致性的研究资料，确保在化学（指标成分）及生物学（药理作用）上与标准汤剂具有一致性。在生产仲景方时，要求配方设计要规格化，即在一定条件下把原方汤剂定为“标准汤剂”，进行处方设计时，须保持与该“标准汤剂”的一致性；规定从处方中挑选出2种以上且能表现出其特性的成分作为“指标成分”，作为证明一致性的指标。“标准汤剂”的工艺要求十分严格，如对生药选择、粉碎细度、升温速度、提取次数、浓缩方式、干燥方法等都有详细规定。日本药局方在浸膏剂的制剂通则中有复方浸膏剂制法[7]：“根据处方比例称取粉碎成适当粒度的药材，加入10～20倍量水，加热一定时间后，采用离心分离法除去沉淀，得到的浸出液用适当方法浓缩或干燥；软浸膏剂应浓缩至饴糖样稠度，干浸膏剂应干燥至能粉碎的块状、颗粒状或粉末状。”

该方法尽管可以保障标准化，质量的一致性，但是仍有一定的局限性，主要是方剂源头的问题，在经方的记载和临床的应用中，经方的制法、加料顺序、浓缩程度等都有相对详细的要求，以满足不同的临床需求。采用一次性的“10～20倍量水”的方法，对于不懂中医药的人可以省去很多很多考证和遵古，但失去的可能是中医药临床的核心精髓，汉方药小柴胡汤出现的安全性问题可能就源于此。

2.3.2 中药配方颗粒和中药新药的“药效物质”法

中药配方颗粒作为临床调剂用“饮片”，与经方有一定的相似性。国家药典委员会[8]在配方颗粒中提出：“中药配方颗粒的制备，除成型工艺外，其余应与传统汤剂基本一致，即以水为溶媒提取，以物理方法固液分离、浓缩、干燥、颗粒成型等工艺生产。中药配方颗粒药效物质应与中药饮片水煎汤剂保持基本一致。”

尽管有该要求，由于缺乏详细要求，生产过程仍采用指标性成分或“药效物质”的优化法，那么，这些成分占配方颗粒药物浸膏量的比例有多大？配方颗粒与饮片水煎剂间，这些成分在多大相似度下才可称为“基本一致”？

中药新药同样多采用成分（指标性成分或有效成分）优化法，这样可能会把这些成分富集，进而产生不必要的毒副作用，如何首乌相关制剂。

2.3.3 對“原汁原味”经方与现代产品间一致性评价的思考

综上，要在继承经方“原汁原味”科学内涵的基础上，架起一个链接“原汁原味”传统制法与现代制药工艺间的桥梁：对“原汁原味”传统汤剂的固化表征——基于传统制法的对照汤剂。

传统汤剂，即按经典著作相应制法的描述而制备得到、供患者服用的汤剂。因经典著作记载往往较粗，为了“与传统汤剂基本一致”，建议采用适宜于中医药临床实际的“基于传统制法的对照汤剂”（reference decoction extract by traditional preparation，RDETP）为标杆进行一致性评价。

2.3.3.1 制备RDETP的要求建议 ①道地药材。组成药味应分别选取各自代表性道地产区的药材，借鉴FDA的技术要求：道地产区的药材基地>3个，>3批药材/基地，且质量不宜过于相近。②优质饮片。按照经典著作的相应炮制要求，理解炮制内涵，制定炮制规范和标准；建议每个药材样品按照炮制工艺和规范，制备成>3批的饮片。③精心制备。按照经典著作的制法记载，科学理解、精心设计，制成10批以上的对照汤剂，制备的技术细节要求可借鉴日本汉方药的相关要求，制成软浸膏剂或干浸膏剂，作为RDETP样品。

对于没有详细制法描述的方剂，应参照医院汤剂的制法通则进行，应特别注意传统煎法中的“先下”、“后下”、“文火”、“武火”等相关要求，并使之客观化。

2.3.3.2 对RDETP样品的质量和效价表征 汉方药模式多是采用1～4个指标性成分进行一致性评价，该法的所测成分往往难以达到RDETP干膏量的1%，而其余99%不清楚或不可控，因此无法全面表征其质量。建议采用生物制品中国际推崇的全成分质量平衡法（mass balance，MB）；其质量表征的主要内容应包括：①定性鉴别；②多成分定量分析；③MB分析（包括含固量、水分、灰分、粗多糖、总蛋白质、总脂肪酸、总碳水化合物、总氨基酸、总黄酮、总皂苷、总生物碱、总酚、总环烯醚萜类等）；④指纹图谱。

在可控或可知成分难以达到80%的情况下，建议采用生物测定法（bioassay/biological assay，BA）进行测定，它是测量中药效力和活性的重要方法，应选择经方主要药效或作用机制的靶点、模型、指标等为对象，选择操作相对简单，能和质量分析手段相结合的体外方法（否则难以用于过程控制或成品质量检验或监督检查中），用来构建质量控制方法；应进行BA方法学建立、系统适用性考察和验证，验证包括线性和范围、专属性、精密度、重复性和准确性等，最终建立活性或效价范围。

依据多批次大样本RDETP的实际测定，找出在各种变异情况下，各类指标的波动范围，建立RDETP全部质量特征标准及其范围，并制备对照物质用于质量一致性评价。

2.3.4 生产用原料的投料标准与炮制

从优质原料生产优质产品的质量源于设计（quality by design，QbD）角度，应当制定更加严格的原料药材质量标准及质量要求，而不是简单套用药典标准。另外，经典名方多有独特的炮制要求而不应简单地套用地方炮制规范，如《伤寒论》四逆汤：甘草二两，炙；干姜一两半；附子一枚，生去皮，破八片。因此应该深入研究，秉承“炮制虽繁必不敢省人工，品味虽贵必不敢减物力”的中药制药精神，并制定相应的标准或质量要求。

2.3.5 中间体生产过程与质量控制

依据传统汤剂工艺，选用优质饮片为原料，采用现代工业化技术，进行提取物的制备。以对照汤剂的质量为标杆，对整个生产过程进行质量控制。

饮片经过水煎煮后，往往需要“以物理方法固液分离、浓缩、干燥”得到“中间体”（浸膏或流浸膏或干粉），以便于制剂成型。在研究中应以“与传统制法的一致性”的继承为主，以现代高科技技术或方法的创新为辅，如选用固液分离技术（如离心分离、压榨过滤等）、冷冻干燥技术、真空包装技术等。要对各个生产环节（分离、浓缩、干燥等）处理前后进行全成分MB分析，即：哪些成分被除去了？除去了多少？已知有效成分群是否损失？损失了多少？应弄清楚整个生产环节的化学成分（至少是大类成分）的过程传递规律，找到影响质量转移的关键环节，为建立质量控制体系和内控标准服务。

在工艺研究中，建议抛开传统思路的“以某（些）成分的优化”模式，应更多考虑以全成分质量的稳定性和一致性为核心的评价模式；结合传统的火候等传统制法要求，建议对饮片规格、投料方式、加药次序、升温程序、提取稳定、过滤设备及方式、浓缩设备及方式、干燥方式及其技术参数、能耗、废渣处理等进行系统考量，以RDETP质量范围为对照，评价其工艺的合理性和基本一致性。

在中间体内控指标的选择上，“有效成分”的控制往往难以达到中间体的1%（干重），因此对全成分MB含量限度及其比例范围的控制尤为重要。

2.3.6 制剂选择与研究

日本非处方汉方制剂的294个处方所涉及的剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、液体剂、含剂、浆剂、胶剂，并以颗粒剂为主，占60%以上。制剂生产也全部实现了机械化和自动化，生产过程严格按照GMP要求进行。

剂型是药物发挥疗效的关键，其选择应具有科学性、依从性、先进性，应充分考虑处方中有效成分群的溶解性、挥发性、稳定性和刺激性等，特别是一些中药成分在浓缩/干燥等环节后，出现“难再溶”现象（如：形成共沉淀、成盐等），而这些难溶物可能会在颗粒剂的生产中被去除，而失去这些主要有效成分，致使在制剂过程中难以实现一致性。因此，在制剂成型过程中，应对各种生产过程出现的“异常状况”予以充分的科学考量和良好设计，如辅料品种与类型、混合方式和均匀度、制剂过程质量控制等，以保障“有好料、制好药”。

鉴于单靠某个或某几个指标性成分进行制剂设计和配方评价的局限性，建议在制剂成品的释放标准和稳定性等制剂研究方案中建立BA法，且应首选能反映该方剂已知或预期作用机制的，能用于质量控制过程的方法，并进行系统的方法学考察和验证。

2.4 成品質量控制与标准

中药材、饮片中指标成分的含量受产地、季节、气候、采收加工、贮藏等因素的影响而可能产生变化或较大差异，多个差异大的饮片进行复方生产时，所制得的成品质量必然差异更大，因此以“质量差异较大的合格药材，在入库前，经检验后进行均匀性混批”的做法至少在理论上是有可取之处的，在国际上亦是有先例的，如银杏叶在提取之前进行不同来源原料（质量合格但有较大差异者）的混批，保障投料原料的质量均匀性和一致性，进而保证成品整体质量的一致性，实现疗效的一致性。

依据QbD理念，在注重成品生产过程质量控制和过程控制标准的基础上，建立较严格的质量标准（高于现有成药质量标准）是必须的。参照日本药局方的相关做法以及我国中药产业质量控制的实际水平和能力，建议①定性鉴别：应尽可能包括全部组成药味，优选TLC；②定量测定：针对处方的主要有效成分进行多成分同时测定，特别应包含君药、臣药的主要有效成分，多成分含量应建立含量限度范围（含量高限：低限不应大于4）；没有合适有效成分进行定量时，在指标性成分含测基础上应有大类成分的定量并制定合理的范围。化学成分质控模式无法有效地保障成品质量时，应探索建立BA法。

2.5 批间质量一致性评价

研发过程中得到的工艺路线、工艺参数、设备选型、过程控制技术或参数等必须经过中试的验证和修正，为了证实生产工艺的稳定性和质量可重复性，建议中试规模不应少于10批次（其余可参照中药新药的相关技术要求），通过全成分MB分析，对其含量限度及其比例范围的控制、各类成分总和及其比例关系的控制应能表征批间检验样品的质量轮廓，所建立的分析方法应能分辨出多批次间的关键质量属性或差异。

2.6 批间生物效价的一致性评价

中成药的定量往往是仅对1个或几个指标性成分进行控制，中成药的多药味特点，决定了仅靠1个或几个成分化学检测是难以控制其质量的，这（个）些可测成分的量往往占中间体总物质量（含固量）的很少部分（多数难超过1%），而绝大多数成分是未知或缺少控制的，这一现状决定了化学成分质量控制模式将很难保证产品质量，进而无法保證产品疗效的一致性。对中成药来说，其绝大部分成分都是不太清楚或缺少控制的，此时专属性的生物测定法的提出，给予了行业专家以更多的期待，但迄今适合于质量控制用的BA法很少，其研发难度可见一斑。考虑到生物测定结果往往比化学分析的可变性更大，应选择恰当的对照药品（它是决定所建方法能否得到认可的关键之一），测定产品与该对照药品的相对效价或活性，并开展系统适用性研究，构建相应的质量控制方法和标准，并确保检测方法的准确性、可重复性和可预测性。

2.7 监管

经典名方的产业化放开后，可能会出现多种局面：①同方同源不同企业者，其生产工艺、工艺参数、生产设备、过程控制、质量标准、剂型、规格等都可能有差异，建议在发布相关研发指南或监管细则中予以前瞻性地提出要求或限定；在标准上应强调：就高不就低，杜绝低水平重复，严防“仿制药成灾”局面的再现。②规范名称：同名异源不同方者，应给予一定的命名指导原则，以避免再次出现名称混乱；同方同源不同企业者可参考保健食品名称的命名方式予以区分。③提升门槛：强调处方中的所有品种必须在道地产区有相应的药材种植基地，强化无公害种植等相关措施，避免没有条件要上、“（弄虚作假）创造‘条件也要上”局面的再现，进而导致不规则恶性竞争，劣质产品横行扰乱市场，危害公众健康和中医药的声誉。④注重创新：在经典名方的研究中，必将会出现一系列的创新工作，进而形成相关的知识产权，在监管中应予以鼓励和支持。⑤扶强抑弱：应积极鼓励大企业在相应产品被批准生产上市后，开展临床疗效再评价工作，设立“试销期”（如3年），在“试销期”结束时，生产企业应提供完整的疗效评价和药物警戒数据和结论，逾期没有提供相关研究和结论者，应注销其生产文号。⑥价格政策：高标准、高质量的经典名方产品应给予自定价格的优惠政策，以保障采用无公害道地药材、优质饮片投料、严格的生产质量控制和可溯源质量保障体系生产出来的品质优良经典名方产品的可持续发展，保障中医药的声誉。

在监管上仍有许多困惑，亟待有识之士的集体商榷，如①继承问题：很多经典名方鲜见原汁原味不变而仍在临床上应用者，其中的因素很多，如疾病谱的改变、耐药性的产生、社会环境和饮食结构的变化、药材质量的变异、疾病复杂程度等。②创新问题：任何一个产品若无创新，不能称为新产品，进而带来“谁来用”和“卖给谁”的顾虑。③分类问题：该类药物未来是按非处方药（OTC）还是处方药进行监管？如果按OTC管理，不在医疗专业人员指导下，患者如何能安全合理使用？因为该类产品的功能描述可能是中医药专业术语；若是处方药，中医医师通常依据患者实际病证，辨证施治遣方，可能很少用它，而西医医生也可能难以理解中医表述而不敢用它。参照日本按照OTC管理并纳入医保的先例，应鼓励生产者开展深入的科学研究，给予用户以科学指导，保障用药安全。

3 结语

古代经典名方久经历代医家的临床验证，蕴藏着巨大原创知识财富和经济价值，学界、产业界和管理部门等应齐心协力深入研究、科学设计、高标准要求、循序渐进地“切实把中医药这一祖先留给我们的宝贵财富继承好、发展好、利用好，在建设健康中国、实现中国梦的伟大征程中谱写新的篇章”，使中医药为人类的健康事业作出更大贡献。

[参考文献]

[1] 国家食品药品监督管理总局（CFDA）.《中药注册管理补充规定》发布施行[EB/OL].（2008-01-10）[2017-04-28].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0398/27503.html.

[2] 新华网. 中华人民共和国中医药法[EB/OL]. [2017-04-28]. http：//news.xinhuanet.com/2016-12/26/c_129419433.htm.

[3] FDA.Botanical drug development guidance for industry[EB/OL]. [2017-04-28].https：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM458484.pdf.

[4] 苏钢强，李伯刚. 欧盟草药药品注册指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2005.

[5] 杨瑾，加茂智嗣，能濑爱加. 汉方药在日本的发展现状[J]. 中草药，2016，47 （15）：2771.

[6] 李宇明.经方原方剂量应用临床体会[J].国医论坛，2013，28（1）：3.

[7] 周跃华 ， 孟大利.日本药局方汉方药制剂质量标准简介及思考[J]. 中国中药杂志，2009，34（19）：2547.

[8] 国家药典委员会.中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（征求意见稿）[EB/OL]. [2017-04-28]. http：//www.chp.org.cn/upload/userfiles/20160805/83391470401447635.pdf.

[责任编辑 孔晶晶]