长春西汀不同给药途径治疗破裂颅内动脉瘤栓塞术并发脑血管痉挛的疗效及安全性对比研究

杜延平，李乐军，时忠华，梁建广，吴春富

(南京中医药大学无锡附属医院 1.神经外科， 2.神经内科，江苏 无锡 214000;3.无锡市解放军101医院神经外科，江苏 无锡 214008)

长春西汀不同给药途径治疗破裂颅内动脉瘤栓塞术并发脑血管痉挛的疗效及安全性对比研究

杜延平1，李乐军2，时忠华3，梁建广1，吴春富1

(南京中医药大学无锡附属医院 1.神经外科， 2.神经内科，江苏 无锡 214000;3.无锡市解放军101医院神经外科，江苏 无锡 214008)

目的 探讨经静脉滴注与经导引导管注入长春西汀治疗破裂颅内动脉瘤栓塞术并发脑血管痉挛(cerebral vascular spasm，CVS)的效果及安全性。方法 选取行颅内动脉瘤栓塞术中发生CVS的动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)患者共105例为研究对象，随机分为A组、B组和C组，每组35例。C组给予3H治疗，B组在C组基础上联合静脉泵注长春西汀，A组在C组基础上联合经导引导管注入长春西汀。比较各组大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)血流速度、美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale, NIHSS)评分、格拉斯哥预后(Glasgow outcome scale，GOS)分级、临床疗效、低血压发生率及再出血发生率。结果 治疗后7、14 d，A组和B组MCA血流速度较C组明显降低(P<0.05)，且A组低于B组。治疗后d 28，A组、B组NIHSS评分较C组明显降低(P<0.05)，且A组低于B组(P<0.05)。 A组、B组治疗有效率明显高于C组(P<0.05)，且A组高于B组(P<0.05)。治疗后28 d，B组低血压发生率明显高于A组和C组(P<0.05)，但C组和A组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组再出血率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后3个月，A组、B组GOS分级明显优于C组(P<0.05)，且A组优于B组(P<0.05)。结论 经静脉泵注和经导引导管注入长春西汀均可有效治疗颅内动脉瘤栓塞术中CVS，但经导引导管注入长春西汀具有更好的效果和安全性。

长春西汀；脑血管痉挛；颅内动脉瘤；动脉瘤性蛛网膜下腔出血；经导引导管注入；3H疗法

颅内动脉瘤破裂是诱发动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)的主要原因[1]。血管内栓塞术是治疗颅内动脉瘤的主要方法，具有创伤小、恢复快、疗效确切等优点[2]。但值得注意的是，颅内动脉瘤栓塞术中易发生脑血管痉挛(cerebral vascular spasm，CVS)等并发症，且以aSAH者发生率最高，约为70%，其中50%为症状性CVS，是颅内动脉瘤患者致死、致残的重要原因[3]。如何防治CVS是临床亟待解决的重点及难点问题[4]。长春西汀是从夹竹桃科小蔓长春花中提取的一种天然药物，具有脑血管扩张作用。临床实践表明，长春西汀可有效防治CVS，但其疗效、安全性及用药途径选择仍缺乏循征医学证据支持。本研究旨在对比经静脉滴注与经导引导管注入长春西汀治疗颅内动脉瘤栓塞术中CVS的疗效及安全性，以期为临床提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年4月至2016年4月南京中医药大学无锡附属医院及无锡市解放军101医院收治105例颅内动脉瘤栓塞术(规范操作)时发生CVS的aSAH患者为研究对象。CVS诊断标准[5]：① aSAH治疗后症状波动或进行性加重；② 出现神经系统局灶体征；③ 意识由清醒转为嗜睡或昏迷；④ TCD示大脑中动脉(middle cerebral artery，MCA)及大脑前动脉(anterior cerebral artery，ACA)≥120 cm·s-1，大脑后动脉(posterior cerebral artery，PCA)血流速度≥90 cm·s-1；⑤ 排除再出血、急性脑积水、颅内血肿及电解质紊乱。纳入标准：① CT明确SAH，且为首次发作；② 符合CVS诊断标准。排除标准：① 合并血液系统疾病；② 血压<90/60 mmHg；③ 对受试药物不耐受者。按随机数字表法将入组患者分为3组，即A组、B组和C组，每组35例。A组男性22例，女性13例；年龄36～72岁，平均(46.1±12.5)岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级3例，Ⅱ级5例，Ⅲ级12例，Ⅳ级15例。B组男性19例，女性16例；年龄34～75岁，平均(47.3±13.1)岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级2例，Ⅱ级4例，Ⅲ级13例，Ⅳ级16例。C组男性21例，女性14例；年龄32～77岁，平均(47.5±11.8)岁；Hunt-Hess分级：Ⅰ级2例，Ⅱ级5例，Ⅲ级14例，Ⅳ级14例。3组性别、年龄、Hunt-Hess分级比较差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 C组给予传统3H疗法，即扩充血容量、升高血压、稀释血液。B组在C组基础上加用长春西汀注射液(河南润弘制药股份有限公司；批号：国药准字H200110467；规格：2 mL ∶10 mg)持续微泵静脉注射(30 mg·d-1)。A组在C组基础上加用经导引导管持续注入长春西汀，即退出导丝撤除机械刺激后，经导引导管注入长春西汀(河南润弘制药股份有限公司；批号：国药准字H200110467；规格： 2 mL ∶10 mg)5 mL。

1.3 观察指标

1.3.1 MCA血流速度 分别于治疗前及治疗后7、14 d，采用TCD监测双侧MCA血流速度，取样深度为大脑MCA 50～60 mm。

1.3.2 神经功能 分别于治疗前及治疗后28 d，采用美国国立卫生院卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)评价患者神经功能缺损程度，评分越低则神经功能缺损越少。

1.3.3 GOS分级[6]于治疗后3个月，采用格拉斯哥预后(Glasgow outcome scale，GOS)分级评价预后。Ⅰ级：死亡；Ⅱ级：植物生存；Ⅲ级：重度残疾，需他人照顾；Ⅳ级：中度残疾，生活可自理；Ⅴ级：恢复良好，可正常工作、生活。

1.3.4 临床疗效[7]显效：临床症状、体征完全消失，影像学检查未见新发病灶，Hunt-Hess分级≥Ⅱ级；有效：临床症状、体征明显改善，影像学检查未见新发病灶，Hunt-Hess分级较治疗前明显改善；无效：无改善，甚至恶化者。治疗有效率/%=[(显效+有效)/总例数]×100%。

1.3.5 并发症 统计患者治疗后28 d内低血压及再出血发生率。

2 结果

2.1 MCA血流速度 治疗前，3组MCA血流速度比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A组、B组MCA血流速度较C组明显降低(P<0.05)，且A组低于B组(Tab 1)。

2.2 NIHSS评分 治疗前，3组NIHSS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后d 28，A组、B组NIHSS评分较C组明显降低(P<0.05)，且A组低于B组(P<0.05)，见Tab 2。

Tab 1 The MCA blood flow velocity

GroupBeforetreatmentAftertreatment7d14dC132.6±13.8115.3±6.0100.2±5.8B133.0±17.194.8±5.2*86.2±3.9*A130.5±16.482.6±4.5*#79.6±4.3*#

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

GroupBeforetreatmentAftertreatment28dC14.5±4.68.7±1.4B14.4±4.27.9±1.8*A14.9±3.56.2±2.1*#

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

2.3 GOS分级 A组、B组GOS分级明显优于C组(P<0.05)，且A组优于B组(P<0.05)，见Tab 3。

Tab 3 The GOS grading of three groups(n=35)

2.4 临床疗效 A组、B组治疗有效率明显高于C组(P<0.05)，且A组高于B组(P<0.05)，见Tab 4。

Tab 4 The clinical efficacy of three groups(n=35)

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsB group

2.5 再出血率及低血压率 B组低血压发生率明显高于A组和C组(P<0.05)，但A组和C组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；3组再出血率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见Tab 5。

Tab 5 The hypotension rate and rehaemorrhagia rate of three groups(n=35,n/%)

*P<0.05vsC group；#P<0.05vsA group

3 讨论

颅内动脉瘤栓塞术中CVS的发生机制尚未完全明确，目前多认为与以下因素有关：① 术中引导管、微导管、微导丝等手术器械及高渗造影剂对血管壁反复刺激，造成血管内膜损伤，导致血管平滑肌细胞Ca2+内流，达到平滑肌收缩阀值，继而引发血管平滑肌收缩；② aSAH可激活内源性凝血系统，诱发微血栓形成和氧化应激，进一步加剧血管痉挛。CVS可引起血管闭塞等严重后果，造成脑血流灌注不足，继而诱发缺血性神经功能障碍，导致预后不良[8]。因此，防治CVS是提高动脉瘤栓塞术疗效、改善临床预后的关键环节。

长春西汀是一类吲哚类生物碱，具有较高的脂溶性，易于透过血脑屏障，既往被广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗[9]。现代药理学研究证实，长春西汀具有多种药理学活性。首先，长春西汀可选择性作用于脑血管系统，抑制脑磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDEs)活性，舒张脑血管平滑肌，增加脑部血流灌注；其次，长春西汀可改善脑部血流动力学，降低全血黏度，抑制血小板聚集和血栓形成；再者，长春西汀可直接作用于神经元细胞，阻滞Ca2+离子通路，防止细胞内Ca2+超载所致细胞损伤；此外，长春西汀还可刺激神经元突触分泌神经递质，减轻神经功能损伤，改善认知[10-12]。魏忠梅等[13]研究表明，在尼莫地平治疗基础上联合长春西汀静脉注射可有效缓解aSAH后CVS，其效果优于单纯尼莫地平治疗，提示长春西汀具有治疗CVS的作用。但长春西汀治疗颅内动脉瘤栓塞术中CVS的疗效及安全性尚缺乏循征医学证据支持。

MCA流速增高是诊断CVS的重要依据[14]。本研究结果显示，采用静脉泵注和经导引导管注入长春西汀治疗脑动脉瘤栓塞术中CVS，均可有效降低MCA流速，且有效率均明显高于传统3H疗法(P<0.05)，但经导引导管注入长春西汀治疗的效果优于静脉泵注(P<0.05)，提示经导引导管注入长春西汀缓解CVS的效果优于经静脉泵注。究其原因可能与经导引导管注入长春西汀可使药物直接作用于痉挛的脑血管部位，提高局部药物浓度，快速促进血管扩张，从而缓解血管痉挛有关。NIHSS评分可反映患者神经功能缺损程度，而GOS分级则可反映颅脑损伤后预后情况。通过随访发现，经静脉泵注和经导引导管注入长春西汀治疗者NIHSS评分及GOS分级均较3H法治疗者明显改善(P<0.05)，提示长春西汀2种途径给药均可获得肯定的长期疗效；但经导引导管注入长春西汀治疗的长期疗效优于静脉泵注(P<0.05)，分析其原因可能与经导引导管注入长春西汀更快速地缓解血管痉挛、改善脑血流灌注有关。值得注意的是，短时大剂量静脉泵注长春西汀可引发低血压，而经导引导管注入长春西汀并不会导致低血压的发生，其原因可能与该给药方式作用准确、用药量小有关，提示经导引导管注入长春西汀较静脉泵注具有较高的安全性。

综上所述，经静脉滴注和经导引导管注入长春西汀均可有效治疗颅内动脉瘤栓塞术中CVS，但经导引导管注入长春西汀具有更好的效果和安全性。

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Comparative study on efficacy and safety of different routes for vinpocetine injection by intravenous or trans-angiographic catheter on cerebral vasospasm following embolization of ruptured aneurysm

DU Yan-ping1,LI Le-jun2,SHI Zhong-hua3,LIANG Jian-guang1,WU Chun-fu1

(1.DeptofNerosurgery, 2.DeptofNeurology,theWuxiAffiliatedHospitalofNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,WuxiJiangsu214000,China; 3.DeptofNeurosurgery,the101stHospitalofPLA,WuxiJiangsu214008,China)

Aim To evaluate the efficacy and safety of different routes for vinpocetine injection by intravenous or trans-angiographic catheter on cerebral vasospasm(CVS).Methods A total of 105 aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH)patients with CVS following intracranial aneurysm embolization were chosen and randomly divided into group C, B and A, with 35 cases in each group. Patients in group C were treated with 3H therapeutic regimen, while those in group B and A were with 3H therapeutic regimen plus vinpocetine by intravenous injection or trans-angiographic catheter, respectively. The index including middle cerebral artery(MCA) blood flow velocity, National Institutes of Health stroke scale(NIHSS) score, Glasgow outcome scale(GOS) grading, clinical efficacy, hypotension rate and rehaemorrhagia rate were detected and compared among three groups.Results After the 7 d and 14 d treatment, the MCA blood flow velocity of group A and B was observed to be significantly lower than that of group C(P<0.05), and the MCA blood flow velocity of group A was significantly lower than that of group B(P<0.05). The NIHSS score of group A and B was significantly lower than that of group A(P<0.05), and the score of group A was significantly lower than that of group B(P<0.05) following 28 d treatment. Moreover，the clinical efficacy of group A and B was significantly higher than that of group C(P<0.05), and the clinical efficacy of group A was significantly higher than that of group B(P<0.05). After the 28 d treatment, the hypotension rate of group B was found to be significantly higher than that of group C and A(P<0.05), while there was no statistical difference(P>0.05) observed in the hypotension rate between group A and C. Also, there was no statistical difference(P>0.05)found in the rehaemorrhagia rate among three groups. However, the GOS grading of group A and B was significantly better than that of group C(P<0.05), and the grading of group A was significantly better than that of group B(P<0.05)after 3 months treatment.Conclusions Using vinpocetine by intravascular injection or by trans-angiographic catheter could be the efficient treatment for the CVS after intracranial aneurysm embolization, and vinpocetine injection by trans-angiographic catheter is the better mode of administration with the consideration of efficacy and safety.

vinpocetine; cerebral vasospasm; intracranial aneurysm; aneurysmal subarachnoid hemorrhage; trans-angiographic catheter injection；3H therapy

时间：2017-5-25 17:44 网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170525.1744.044.html

2017-02-10,

2017-03-13

国家科技支撑计划项目资助(No 2014BAI10B05)

杜延平(1977-)，男，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病及颅脑创伤，E-mail：duyanping2016d@163.com； 李乐军(1972-)，男，博士，主任中医师,研究方向：中西医结合脑血管病的临床研究，通讯作者，E-mail：lilejjun999@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.06.022

A

1001-1978(2017)06-0859-04

R452；R743V905；R743.310.5