神经钙调蛋白抑制剂、环磷酰胺治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的系统评价

李冀

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京100730)

·临床研究·

神经钙调蛋白抑制剂、环磷酰胺治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的系统评价

李冀

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院，北京100730)

目的 系统评价神经钙调蛋白抑制剂(CNI)、环磷酰胺(CTX)治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效的差异。方法 检索Pubmed数据库和CNKI、万方数据库、维普数据库中有关CNI(环孢素A或者他克莫司)、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效差异的随机对照研究。由两位独立的研究者对入选的文献按纳入标准和排除标准进行筛选，并评价文献质量。提取纳入文献中儿童激素耐药型肾病综合征患者的治疗方案、治疗6个月时的有效(完全缓解+部分缓解)率和完全缓解率。其中采用CNI治疗者为CNI组，CTX治疗者为CTX组。采用Reviewer Manager5.2软件比较CNI、CTX组治疗6个月时的有效率、完全缓解率。 对纳入研究的文献数据进行异质性检验，I2<40%表示各研究之间无显著异质性。结果 共检索到67篇文献，根据纳入和排除标准最终11篇文献纳入本研究，共912例患者，其中CNI组497例、CTX组415例。随访6个月时，CNI组56例、CTX组49例失访。治疗6个月时CNI组、CTX组有效率分别为81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI组有效率高于CTX组(RR为2.13， 95%CI为1.64～ 2.78，I2=32%，P<0.05)；治疗6个月时CNI组、CTX组完全缓解率分别为45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI组完全缓解率高于CTX组(RR为2.63， 95%CI为1.47～3.80，I2=17%，P<0.05)。结论 CNI治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效优于CTX。

肾病综合征；激素耐药型肾病综合征；儿童；神经钙调蛋白抑制剂；环孢素A；他克莫司；环磷酰胺

肾病综合征是由于肾小球滤过屏障受损，导致通透性升高，大量血液中的蛋白质进入尿液并丢失，进而导致的一系列临床症候群，临床表现为低蛋白血症、蛋白尿、水肿和高脂血症。可继发于狼疮性肾炎、糖尿病肾病和紫癜性肾炎等(称为继发性肾病综合征)。原发性的肾病综合征病因不明，好发于儿童[1～3]。糖皮质激素是治疗儿童原发性肾病综合征的首选药物，但约20%的患儿应用足量糖皮质激素[1.5～2.0 mg/(kg·d)] 8周症状仍不缓解，尿蛋白仍为阳性，称为儿童激素耐药型肾病综合征。对此类患儿，临床上一般采用免疫抑制剂治疗，环磷酰胺(CTX)和神经钙调蛋白抑制剂(CNI)环孢素A、他克莫司均为常用药物[4,5]。本研究对CNI、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合征的疗效进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索Pubmed数据库和CNKI、万方数据库、维普数据库中2000年以来有关CNI(环孢素A或者他克莫司)、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合症的相关文献。英文检索词包括nephritic syndrome,lipoid nephrosis,nephrosis,cyclosporine, tacrolimus，cyclophosphamide。中文检索词包括肾病综合征、激素耐药性肾病综合征、环孢素A、他克莫司、环磷酰胺。

1.2 文献筛选 由两位独立的文献评价者按照纳入排除标准对入选的与研究内容相关的文献进行筛选，如果遇到分歧需要经过讨论或是由第三位评价人进行探讨。文献纳入标准：①随机对照研究；②研究对象为1～18岁的儿童；③分为两组，一组采用CNI(环孢素A或他克莫司)治疗，一组采用CTX治疗；④随访时间12个月以上，疗效评价指标中有治疗6个月有效(完全缓解+部分缓解)率、完全缓解率和治疗12个月有效率。排除成人及继发性肾病综合征。

1.3 文献质量评价 采用Cochrane reviewer/s Handbook 5.0.1[6]推荐的评价标准对纳入的文献质量进行评价，共分为四项:①随机方法充分(或不明确或不充分)计1分；②分组情况清晰(或不明确或不清晰)计1分；③采用的盲法是单盲(或双盲或三盲)计1分；④随全程随访，随访人数保持在90%以上计1分。。对纳入的文献质量评价：①设计有局限性；②结果与大多数文献不一致；③结果不精确；④有偏倚；⑤样本量大；⑥控制因素确切；⑦具有量效关系。符合①～④项每项扣1分，符合⑤～⑦项每项加1分。最后得分5分以上者为高质量文献。剔除非高质量文献。

1.4 资料提取 提取资料的过程由两名文献评价者独立完成，进行交叉核对，为保证筛选的公正，在提取资料时并不提及作者、刊物名称、年代及出版地。提取的内容包括患者临床资料、分组、治疗方法、疗效评价标准、随访结果。采用CNI治疗者为CNI组，采用CTX治疗者为CTX组。

1.5 评价指标及方法 两组均随访12个月以上，并在治疗6个月时采用以下标准评价疗效。临床症状体征完全消失，连续3次行尿蛋白定性检查均为阴性或者24 h尿蛋白低于0.1 g为完全缓解；临床症状体征有明显好转或者改善，外周血总蛋白大于30 g/L，24 h尿蛋白高于0.1 g但低于50 mg/kg为部分缓解；临床症状体征无好转或者改善，外周血总蛋白低于30 g/L，尿蛋白定性检查结果持续阳性或者24 h尿蛋白定量高于50 mg/kg为无缓解。完全缓解和部分缓解为有效，无缓解为无效。 采用Reviewer Manager5.2软件比较CNI、CTX组患者治疗6个月时有效(完全缓解+部分缓解)率、完全缓解率。计算各结局指标的相对危险度(RR)、95%可信区间(95%CI)。

1.6 异质性检验 对纳入研究的文献数据进行异质性检验，I2<40%表示各研究之间无显著异质性。

2 结果

共检索到67篇文献，根据纳入和排除标最终11篇文献[7～17]纳入本研究，共912例患者，其中CNI组497例、CTX组415例,见表1。入选文献质量评分为8分3篇、7分6篇，6分2篇，均质量较高。随访6个月时，CNI组56例、CTX组49例失访。治疗6个月时CNI组、CTX组有效率分别为81.2%(358/441)、41.3%(151/366)，CNI组有效率高于CTX组(RR为2.13， 95%CI为1.64～ 2.78，I2=32%)；治疗6个月时CNI组、CTX组完全缓解率分别为45.1%(199/441)、13.1%(48/366)，CNI组完全缓解率高于CTX组(RR为2.63，95%CI为1.47～3.80，I2=17%)。

表1 纳入研究的基本特征

3 讨论

儿童激素耐药型肾病综合征病因复杂，治疗效果不佳。原发性肾病综合征有微小病变、系膜增生性肾小球肾炎、局灶性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎五种病理类型。局灶性肾小球硬化、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎是儿童激素耐药型肾病综合征最常见的病理类型[18]，尤其是局灶性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎对糖皮质激素的敏感性非常差。文献报道，儿童激素耐药型肾病综合征与糖皮质激素受体信号途径异常、机体免疫功能紊乱、某些相关基因点突变等有关。

本研究结果显示， CNI、CTX均可用于治疗儿童激素耐药型肾病综合征，但CNI的效果优于CTX。本研究CNI组治疗6个月总有效率和完全缓解率均高于CTX组，考虑与CNI、CTX治疗儿童激素耐药型肾病综合症机制的差异有关。CTX是一种烷化剂，进入体内后在肝微粒体酶催化下分解释放出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺，抑制细胞代谢，同时作用于细胞分裂周期G2期和S期，抑制细胞周期进展，继而抑制细胞增殖[19～22]；同时，CTX可减少B淋巴细胞分泌抗体，干扰DNA合成，抑制T细胞介导的非特异性炎症，诱导免疫耐受，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用[23～25]。CTX临床主要用于治疗肿瘤，其细胞毒作用较强，免疫抑制作用一般。CNI(环孢素A、他克莫司)可以通过特异性结合细胞中的神经钙调蛋白，抑制CD4+T 细胞分泌IL-2、IL-3、干扰素γ，进而抑制CD4+T 细胞活化，同时抑制B淋巴细胞活化，其免疫抑制作用强于CTX[26]。另外环孢素A、他克莫司还选择性作用于入球小动脉，使入球小动脉收缩，降低肾小球基底膜通透性，从而直接降低尿蛋白[27]。而目前临床上评价肾病综合征的治疗效果，主要是通过尿蛋白定量变化。这可能是CNI治疗儿童激素耐药型肾病综合征疗效优于CTX的原因。

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