克罗米芬联合地塞米松治疗多囊卵巢综合征疗效观察

温云花，陈燕娥，葛菲，吴学明

(海口市妇幼保健院，海口570203)

克罗米芬联合地塞米松治疗多囊卵巢综合征疗效观察

温云花，陈燕娥，葛菲，吴学明

(海口市妇幼保健院，海口570203)

目的 探讨克罗米芬联合地塞米松对多囊卵巢综合征(PCOS)的治疗效果。方法 选取PCOS患者120例，随机分为观察组和对照组各60例。两组均于月经后第5天连续5天口服克罗米芬(50 mg/d)，观察组月经周期第1天口服地塞米松(1片/次，1次/d)，连续15天；两组均治疗3个月。统计治疗3个月内两组不良反应发生情况及排卵率、妊娠率；分别于治疗前后检测血清卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、胰岛素(INS)，卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β及总抗氧化能力(TAC)和超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷氨酸半胱氨酸连接酶(Gcl-c)。结果 观察组排卵率及妊娠率均高于对照组(P均<0.05)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后血清FSH、LH、T、E2、INS水平均较治疗前降低(P均<0.05)。治疗后两组TAC、SOD、GPx均升高，卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β均降低，但观察组变化更显著(P均<0.05)。两组治疗前后CAT、Gcl-c比较P均>0.05。结论 克罗米芬联合地塞米松可促进PCOS患者排卵及妊娠，且效果好于单用克罗米芬。

多囊卵巢综合征；克罗米芬；地塞米松

多囊卵巢综合征(PCOS)是妇科常见内分泌疾病，以无排卵、高雄激素血症等为临床特征[1,2]，遗传因素和环境因素是其发生的主要原因，但确切发病机制尚不清楚[3,4]。临床研究发现，PCOS患者常伴有2型糖尿病、高血压、肥胖、动脉粥样硬化等内分泌及心血管系统并发症，胰岛素抵抗、血脂异常、全身性亚临床炎症等病理改变是上述并发症发生的直接原因[5,6]。克罗米芬是临床上治疗PCOS的常用促排卵药物，但部分患者体内存在克罗米芬抵抗，导致服药后出现高排卵低受孕[7]。地塞米松是临床常用糖皮质类激素[8]。本研究探讨克罗米芬联合地塞米松对PCOS的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年12月～2016年12月海口市妇幼保健院收治的PCOS患者120例，年龄23～39(31.4±7.3)岁，病程1～5(2.45±2.21)年。纳入标准：符合2003年荷兰鹿特丹会议提出的PCOS诊断标准[9]：①稀发排卵或不排卵；②有高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；③单侧或双侧卵巢直径为2～9 mm的卵泡>12个和(或)卵巢体积>10 mL；符合上述3条中2条即为PCOS。排除标准：伴有其他引起高雄激素血症、月经失调和排卵障碍等疾病，如高泌乳素血症、甲状腺功能异常、卵巢早衰、分泌雄激素的肾上腺或卵巢肿瘤、垂体或下丘脑性闭经；近3个月内服用克罗米芬或地塞米松等对膀岛素、睾酮、黄体生成素、卵泡刺激素等有影响的药物，肝、肾功能异常[10]。将120例患者随机分为观察组和对照组，每组60例，两组年龄、病程具有可比性。

1.2 治疗方法 两组均于月经后第5天开始口服克罗米芬50 mg/d，连续服用5天；观察组月经周期第1天起口服地塞米松1片/次，1次/d，每月连续服用15天。两组均治疗3个月。

1.3 相关指标观察 ①排卵、妊娠及不良反应发生情况：统计治疗3个月内两组排卵、妊娠及不良反应(恶心、呕吐、眩晕、腹胀)发生情况。②血清卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)、胰岛素(INS)：两组分别于治疗前后抽取空腹静脉血5 mL，1 700 r/min低温离心机下离心5 min，收集血清，采用ELISA法检测，参照试剂盒说明书操作(ELISA试剂盒均购于美国R&D公司)。③卵泡液炎性因子及氧化应激因子：两组分别于治疗前后于超声引导下行卵泡穿刺，抽吸卵泡液，采用ELISA法检测IL-6、TNF-α、IL-1β水平及总抗氧化能力(TAC)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷氨酸半胱氨酸连接酶(Gcl-c)，参照试剂盒说明书操作。IL-6、TNF-α、IL-1β ELISA试剂盒购于美国R&D公司，TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c试剂盒购于南京建成生物工程研究所。

2 结果

2.1 两组排卵、妊娠及不良反应发生情况比较 观察组排卵率及妊娠率均高于对照组(P均<0.05)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组排卵、妊娠情况及不良反应比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2 两组血清FSH、LH、T、E2、INS水平比较 治疗前两组血清FSH、LH、T、E2、INS水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组上述指标均较治疗前降低，且观察组下降更显著，组间及组内比较P均<0.05。见表2。

表2 两组治疗前后血清FSH、LH、T、E2、INS水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.3 两组卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比较 治疗前两组卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组上述指标均较治疗前降低，且观察组下降更显著，组间及组内比较P均<0.05。见表3。

表3 两组治疗前后卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.4 两组卵泡液TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c水平比较 治疗前两组卵泡液TAC、GPx、SOD、CAT、Gcl-c水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后两组TAC、SOD、GPx均较治疗前升高，且观察组升高更显著，组间及组内比较P均<0.05。见表4。

3 讨论

激素代谢紊乱是PCOS发生的机制之一，下丘脑-垂体轴及下丘脑-肾上腺皮质轴功能异常可促进LH、雄性激素分泌，抑制卵泡发育及排卵，引发不孕不育[11～13]。克罗米芬是目前临床治疗PCOS应用最广泛的促排卵药，效果好且毒副作用少[14]。克罗米芬一方面可直接作用于垂体和卵巢， 改善垂体和卵巢功能，促进雌激素合成与分泌，促进卵泡发育和排卵；另一方面可直接作用于下丘脑分泌促性腺激素释放激素的神经元，促进下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，进而激活卵巢功能并促进卵泡发育[15]。但克罗米芬抗雌激素作用可影响子宫内膜生长和宫颈黏液产生，易造成服药者排卵率高而妊娠率低、流产率高；此外，临床研究发现20%～25%的PCOS患者存在克罗米芬抵抗，而目前出现克罗米芬抵抗的具体原因及机制尚不清楚[16]。地塞米松是一种肾上腺皮质激素类药物，临床亦用于PCOS的治疗，其作用机制是抑制肾上腺分泌雄激素，使卵巢中睾酮水平下降，增强卵泡对促性腺激素的敏感性，进而促进卵泡发育。有研究表明，地塞米松联合促排卵药屈螺酮炔雌醇治疗PCOS的效果优于两种药物单独应用，其机制可能为两药联合在降低雄激素水平的同时提高雌激素水平[17]。本研究结果显示，联合用药患者治疗后排卵及妊娠率均高于单独使用克罗米松治疗者，血清FSH、LH、T、E2、INS水平下降幅度均大于单独使用克罗米松治疗者，且两组不良反应发生率无明显差异。提示克罗米松联合地塞米松治疗PCOS调节激素水平及促排卵、促妊娠效果好，且不增加不良反应。

表4 两组治疗前后卵泡液TAC、SOD、CAT、GPx、Gcl-c水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05。

PCOS的发生与慢性炎症以及氧化应激密切相关。PCOS患者长期处于慢性炎症及高氧化状态，表现为血清炎性因子水平升高以及高氧化物、低抗氧化物状态[18]。慢性炎症及高氧化状态影响卵泡细胞发育，抑制排卵过程，亦是PCOS并发症发生的诱因。慢性炎症状态诱发机体产生TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子，上述因子通过抑制胰岛素受体酪氨酸磷酸化而诱发胰岛素抵抗，最终引起PCOS。此外，IL-6和IL-1β主要来源单核细胞及巨噬细胞，二者可以通过抑制葡萄糖转运体4表达进而诱发胰岛素抵抗，导致PCOS发生[19]。当细胞受到炎症刺激时细胞内氧化抗氧化能力失衡，表现为细胞内抗氧化酶如GPx、SOD水平下降，导致总抗氧化力下降，进而引发氧化应激。氧化应激可直接引起胰岛β细胞DNA损伤，使β细胞数量减少、功能降低，导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗又可造成氧化损伤，促进卵母细胞或卵泡细胞凋亡，抑制颗粒细胞分泌雌二醇和孕酮，诱导膜-间质细胞增殖，抑制卵泡黄体化，最终引发PCOS[20]。地塞米松通过抑制巨噬细胞、白细胞等炎性细胞向炎症部位集聚，抑制炎性因子合成释放等发挥抗炎作用；亦可通过促进Nrf2入核，促进细胞抗氧化基因表达而发挥抗氧化功能。本研究两组治疗后卵泡液IL-6、TNF-α、IL-1β水平均显著下降，抗氧化物TAC、GPx、SOD水平均显著升高，但观察组上述指标变化更显著。证实克罗米芬与地塞米松联合对抑制PCOS患者炎症反应、降低氧化应激水平有协同作用。

综上所述，克罗米芬联合地塞米松可促进PCOS患者排卵及妊娠，且作用效果好于单用克罗米芬。

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海南省自然科学基金项目(20158312)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.017

R711.75

B

1002-266X(2017)20-0055-03

2017-02-12)