香豆素类单胺氧化酶B抑制剂的研究进展

谢媛媛,黄应益,米治胜

(浙江工业大学 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014)

香豆素类单胺氧化酶B抑制剂的研究进展

谢媛媛,黄应益,米治胜

(浙江工业大学 长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014)

单胺氧化酶(MAO)在维持大脑和哺乳动物组织中神经递质和生物胺的正常水平中起着重要的作用.MAO-B是治疗阿尔兹海默症(AD)的一个重要靶点，而MAO-A主要用于治疗抑郁症.第一代、第二代MAO-B不可逆抑制剂毒副作用大，临床应用受到限制.随着老龄化进程加剧，寻找一种高效、可逆的MAO-B选择性抑制剂已迫在眉睫.香豆素类物质由于其较强的MAO-B抑制活性近年来得到广泛的研究，在此回顾近20年香豆素类MAO-B抑制剂的研究进展，对它们的构效关系进行了阐述和总结.

单胺氧化酶；阿尔兹海默症；香豆素；构效关系

单胺氧化酶(Monoamine oxidase, MAO)是一类黄素依赖性蛋白，根据底物选择性和对抑制剂的灵敏度分为两种亚型：MAO-A和MAO-B.研究表明：神经衰弱等疾病与MAO-A有关[1]，而MAO-B抑制剂主要用于治疗帕金森病和阿尔兹海默症(AD)[2].作为多巴胺(DA)降解关键酶之一的MAO-B，在大脑内使DA降解为3,4-二羟基苯乙酸和4-羟基-3-甲氧基苯乙酸，同时产生过氧化氢分子.过氧化氢会和铁离子通过一系列反应，生成活性氧簇，包括负氧离子、过氧化氢自由基、水自由基及羟基自由基等.高浓度的活性氧簇会对脑内的细胞产生神经毒性作用，加重AD患者的病情[3].香豆素具有芳香性和荧光性[4-5]，在自然界中普遍存在[6]，特别是伞形、芸香、豆和菊等科植物中多见.现代研究表明：香豆素类化合物具有众多的药理活性，如抗菌[7]、抗病毒[8]、抗肿瘤[9]、抗氧化[10]、抗艾滋病[11]等，在临床上具有广泛的应用.同时，由于其较强的MAO-B抑制活性和易于进行结构修饰的特性，近年来得到了科研工作者的青睐.早期的第一代、第二代MAO-B不可逆抑制剂毒副作用大，临床应用受到限制.尽管自21世纪自MAO蛋白晶体结构确证以来，MAO与底物和抑制剂的作用机制研究已经有了很大的进展，但目前设计可逆的选择性MAO抑制剂还无规律可循.本课题组综述了近年来香豆素类MAO-B抑制剂的研究进展，对其结构和抑制机制进行讨论，为进一步化学结构修饰和筛选出更有效的先导物奠定基础.

1 具有MAO-B抑制活性的香豆素及其衍生物

1981年，Kadir等[12]发现在伞形酮的7位羟基上引入磷酸酯基团可得到具有MAO抑制活性的香豆素衍生物1，这是人们第一次偶然发现香豆素具有抑制MAO的作用.但是直到20世纪90年代初，随着不断的从天然产物如PsoraleacorylifoliaL.[13],PeucedanumjaponicumL.[14]和MonascusankaK.[15]中提取得到一些香豆素类MAO抑制剂，如Praeruptorin(2)，Xanthotoxin(3)，Psoralen(4)，Bergapten(5)和Monankarins(6)，人们才将香豆素母核做为设计MAO抑制剂的结构骨架.虽然这些天然香豆素的MAO抑制活性普遍较差，但通过结构修饰就可获得潜在的MAO选择性抑制剂.例如Carotti等[16]对芸香科属GeijeraparvifloraL.的植物叶中提取得到的Geiparvarin(7)去甲基化，衍生出潜在的MAO-B选择性抑制剂(8)，pIC50(半数致死率)=7.55.化合物1～8的结构式分别为

进入21世纪以来，许多课题组将他们的研究重点放在了香豆素的结构修饰上，包括与母核链接的取代基的个数、取代位置、体积大小、亲脂性、空间位阻和电荷性等，希望能够获得高活性和选择性的MAO抑制剂.而其中研究最多的就是香豆素C-7位和C-3位的结构修饰，本课题组将从这两方面综述近年来香豆素类MAO-B抑制剂的研究进展.

1.1 C-7位结构改造

药物构效关系(Structure-activity relationship, SAR)研究表明，香豆素类衍生物对MAO抑制的选择性主要由7位取代基与母核之间的连接链的性质决定.Carotti等[17]合成了C-7位不同取代(醚基、酮基、酯基和氨基等)的香豆素类化合物，研究取代基、位阻、亲脂性与活性和选择性之间的关系，结果表明：苯基与香豆素之间以醚键作为连接链比碳链、氨基、硫醚键和磺酸连接时得到衍生物的MAO-B抑制活性和选择性都要好；7-苄氧基香豆素比7-苯氧基香豆素活性要高2～3个数量级，C-7位用苯乙氧基取代与7-苄氧基香豆素活性相差无几，然而再延长碳链时，其MAO-A/B抑制活性均下降；苯基卤代后对MAO-B抑制力升高.最终筛选出了MAO-B抑制活性和选择性较优的化合物7-(3-氯苄氧基)-3-甲基香豆素.

Müller等先后在1990年[18]和1994年[19]报道了C-7位取代香豆素对MAO-B的抑制活性.发现在香豆素的C-7位引入五元杂环(呋喃、噻唑、噁唑和咪唑等)可以得到活性非常高的MAO-B选择性抑制剂，如化合物9对MAO-B的IC50=0.5 nmol/L，SI=700(SI=IC50(MAO-A)/IC50(MAO-B))，化合物10的IC50=0.6 nmol/L，SI=33 333，化合物11的IC50=1 nmol/L，SI>10 000.但C-7位若被苯磺酸酯取代，这类衍生物则成了MAO-A的选择性抑制剂[20].化合物9～11的结构式分别为

2000年，Gnerre等[21]在香豆素的C-7位引入苄氧基，体外实验表明，这些化合物均优先抑制MAO-B，且IC50在纳摩尔级.分子模拟结果表明：在MAO-B中香豆素环往往堆积在Try398，Try435之间，形成π-π键；而在MAO-A中香豆素不仅没有和Try407和Try444形成π-π键，并且离FAD和MAO活性催化相关的氨基Thr399，Gln206和Cys172较远.

2006年，Carotti等[22]对C-7位取代作了更加深入的研究.SAR研究结果显示，取代基的亲脂性是影响MAO-B抑制活性的关键因素，随着C-7位取代基亲脂性增强，它们对MAO-B的抑制活性也随之增加，化合物12～15对MAO-B的IC50分别为940，110，14，4 nmol/L，结构式分别为

Schapirahv等[23]报道高活性的MAO-B选择性抑制剂沙芬酰胺(Safinamide)(IC50=0.45 μmol/L，SI=700)，其作用是可逆的，故该药耐受性高，不良反应小，还具有神经保护功能，是最受关注的抗帕金森药物之一，已于2015年2月在欧盟获批上市.2007年Binda研究小组[24]模仿Safinamide合成了7-(3-氯苄氧基)-4-(甲胺基)甲基香豆素(16)(IC50=0.10 μmol/L，SI=157)和7-(3-氯苄氧基)-4-甲酰基香豆素(17)(IC50=0.40 μmol/L，SI=27.5)，体内外实验表明，虽然它们的选择性较Safinamide差，但仍是强效、短暂和可逆的MAO-B选择性抑制剂.分子模拟对接结果显示，高MAO-B选择性是因为Safinamide，16和17横跨在MAO-B的入口空腔和底物空腔，与MAO-B牢固结合，而MAO-A却只有一个底物空腔.与其他空腔横跨型可逆抑制剂不同，这三个化合物的极性基团与FAD前亲水部分如保留的水分子和部分氨基酸残基会以氢键链接，而不是范德华力或疏水作用.Safinamide，16和17的结构式分别为

Pisani等[25]也报道过在7-苄氧基香豆素的C-4位引入适当的极性基团可提高抑制剂的药代动力学性质和成药性.利用计算机辅助药物设计的方法[26]，对这一系列化合物作了拓展，发现了几个苗头化合物，为设计香豆素为母核的多靶点抗AD药物打下了坚实的基础.

1.2 C-3位结构改造

2015年，Lan等[35]参考7-苄氧基香豆素，成功在C-3位的苯环上引入苄氧基得到高活性、高选择性的MAO-B抑制化合物21(IC50=60.1 nmol/L,SI=1 664).分子模拟结果显示C-3位苯环与Tyr326形成π-π键堆积，苄氧基被入口空腔的氨基酸残基片段包围，C-6位甲基靠近FAD辅酶因子.这类抑制剂不但丰富了抗AD的化合物库，而且给其他研究者提供了另一种有效简便的设计思路.化合物21的结构式为

2012年，Serra等[36]模仿2-羟基异黄酮的结构，以4-羟基香豆素(22)与二醋酸碘苯反应得到的两性离子(23)为原料，与苯硼酸经过Suzuki反应制得4-羟基-3-芳基香豆素(24).该课题组报道未取代的3-苯基-4-羟基香豆素并没有MAO抑制活性，而当苯环对位引入甲氧基时发现潜在的MAO-B抑制活性.这类以异黄酮/香豆素设计的MAO-B抑制剂为抗PD和AD的药物研发提供了新的思路.化合物24的合成路线为

利用生物电子等排原理，若用芳杂环代替苯环，衍生出的化合物也有极大的概率具有MAO-B抑制活性.2011年，Delogu等[37]报道当用噻吩环或吲哚环取代苯环，且C-7位存在甲氧基时，对MAO-B的IC50达到纳摩尔级.分子蛋白对接模拟显示：在hMAO-B空腔内，吲哚环定向指向由Tyr398和Tyr435构成的“芳香口袋”之间的FAD辅酶因子，并且NH与FAD的N5形成氢键.但噻吩环与FAD没有氢键作用，只与“芳香口袋”的氨基酸残基形成较强的分子堆积力.化合物25和26的结构式分别为

3-芳基香豆素被广泛地报道，鲜有人关注C-3位乙酰基、苯甲酰基、羧基、酯基、甲酰肼和氨基甲酸酯取代的香豆素类化合物.2004年Chimenti等[38]研究了其中几类化合物对MAO-B的抑制活性，发现香豆素-3-羧酸(27)是一类高活性的MAO-B选择性抑制剂，当C-7位没有取代基，C-6位分别引入H，CH3，Br，Cl或者NO2时，它们对MAO-B的抑制能力相差不大，但选择性逐渐降低.香豆素-3-甲酰氯(28)对MAO-A和MAO-B的抑制活性都很强，但在C-6位引入H，CH3，Br，Cl或者NO2时对MAO抑制活性和选择性并没有影响.香豆素-3-甲酸乙酯(29)的MAO-B抑制活性在微摩尔级.N-芳基香豆素-3-甲酰胺的活性普遍较高[39]，其中化合物30对MAO-B的IC50=1.4 nmol/L，SI>6 664，在C-7位引入苄氧基后MAO-B抑制活性下降到微摩尔级.化合物27～30结构式分别为

2011年Secci等[40]在前述研究的基础上发现在C-7位引入苄氧基可使香豆素-3-甲酸乙酯的MAO-B抑制活性提高到纳摩尔级，其中活性较高的7-苄氧基香豆素-3-甲酸乙酯(31)对hMAO-B的IC50=7 nmol/L，SI>14 625.同时还发现3-乙酰基香豆素也具有MAO-B选择性抑制能力，如6,8-二溴-3-乙酰基香豆素(32)对hMAO-B的IC50=200 nmol/L，SI>50.当用苯基替代乙酰基的甲基时，MAO-B的抑制活性下降，原因可能是苯环的空间位阻比较大.香豆素-3-甲酰肼(33)也是一个高活性和选择性的MAO-B抑制剂，对hMAO-B的IC50=3 nmol/L，SI>31 056，NH2上的一个H被苯环取代时，活性下降.化合物31，32和33的结构式分别为

上述结果引起了之前对3-芳基香豆素做过大量研究的Matos等的关注，2012年他们[27]报道了将香豆素-3-甲酰胺的酰胺键反转后得到的香豆素-3-氨基甲酸酯对MAO-B的抑制活性，化合物34和35的IC50=0.17 μmol/L，SI>6 664 μmol/L和0.045 μmol/L，SI>2 222.化合物34，35的结构式分别为

2014年，Matthias等[41]报道了与前者类似的7-脂肪炔氧基香豆素-3-甲酸乙酯类化合物.考察了脂肪炔链链长及C-6，C-7，C-8位取代对MAO-B抑制活性和选择性的影响.发现7-丙炔氧基香豆素-3-甲酸乙酯(36)对MAO-A/B的抑制活性都在微摩尔级，其中MAO-A的IC50=1.57 μmol/L,MAO-B的IC50=1.79 μmol/L.MAO的抑制活性随着脂肪炔链的延长而逐步升高，3-(5-己炔氧基)香豆素-3-甲酸乙酯(37)的MAO-A的IC50=9.7 nmol/L，MAO-B的IC50=1.5 nmol/L，MAO-B抑制能力比化合物36提升了3个数量级.可逆性检测实验发现化合物37是高活性、可逆的选择性MAO-B抑制剂.化合物36～37的结构式分别为

2 以香豆素母核为骨架的多靶点抗AD的MAO-B抑制剂

对于阿尔兹海默症的治疗，传统的治疗策略主要是针对单一靶点，采用“一个药物、一个靶点、一种疾病”的治疗模式，不能达到理想的治疗效果.多靶点抗AD化合物可以调节与AD相关的多个信号通路或靶标，有可能在临床上产生显著疗效，同时弥补多种药物联合使用造成的生物利用度、药物动力学和药物代谢相互作用等方面的缺陷.

2015年，Huang等[42]以氯喹啉和香豆素为结构骨架设计了同时具有金属螯合能力、抗Aβ淀粉样聚集和MAO-B抑制活性的化合物38和39.化合物38对MAO-B的抑制能力最强(IC50=81 nmol/L,SI>1 234)，但遗憾的是它对MAO-B抑制是不可逆的，化合物39是可逆的MAO-B抑制剂(IC50=0.423 μmol/L,SI=242).经研究发现C-7位的亚胺键影响抑制的可逆性，亚胺双键被还原后可获得可逆的选择性抑制剂，但活性相对亚胺较弱.化合物38，39的结构式分别为

乙酰胆碱酯酶是阿尔兹海默症非常重要的治疗靶点之一，2015年Xie等[43]将乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(Tacrine)和香豆素通过哌嗪环桥连在一起，得到香豆素类衍生物40.实验结果表明：链长对MAO-B的活抑制性无重要影响，而香豆素C-3，C-4位的取代基对活性起关键作用，甲氧基、乙氧基、三氟甲基或氨基取代时效果均不佳，苯基取代后甚至没有抑制活性.当n=2，m=3，R1=R2=Me时得到化合物的活性较优(MAO-B的IC50=0.24 μmol/L,SI=63，eeAChE的IC50=34 nmol/L)，而且能快速的透过血脑屏障(BBB)，是一类短暂、可逆和有选择性的MAO-B和AChE的双靶点抗AD苗头化合物.这类衍生物的结构通式为

Farina等[44]将乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和香豆素桥连起来得到香豆素衍生物41.烷烃作为连接链可得到较高活性的目标产物，但选择性较差，而改用苯环时可得到高活性、可逆的选择性双靶点化合物.R1=CH2OH，R2=H，R3=H，苯环对位连接得较优的苗头化合物(MAO-A的IC50=16 μmol/L,MAO-B的IC50=10 nmol/L,SI=63，AChE的IC50=0.12 μmol/L，BChE的IC50=9.3 μmol/L).体外试验结果表明：此化合物能有效地降低H2O2诱导细胞的死亡率，还具有较优的脂水分布系数和低细胞毒性.化合物41的设计思路为

2016年，Xie等[45]拓展了这方面的工作，保留了六氢吡啶环设计了如下两类衍生物42和43，对hAChE和hBuChE的抑制活性都在微摩尔级，能选择性抑制hMAO-B.研究发现与化合物42不同的是，香豆素C-3和C-4位的取代基对MAO-B抑制活性并没有影响.其中化合物44的综合活性较优，能快速透过血脑屏障而未见HepG2的细胞毒性.化合物42～44的结构式分别为

3 结 论

自从天然产物中分离得到香豆素类MAO-B抑制剂以来，人们设计并合成了结构多样的香豆素衍生物，进行了药理活性测试以及药物构效关系的探讨，发现取代基的大小、空间位阻、取代位置和亲脂性等是影响MAO-B抑制活性的关键所在，并且获得了一些高活性、高选择性、低细胞毒性和可逆的苗头化合物.随着高通量药物筛选和计算机辅助药物设计方法等的发展，研发针对多个信号通路或靶标的多靶点抗AD香豆素类化合物，将是未来抗AD药物研发新方向.

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(责任编辑：刘 岩)

A comprehensive review on coumarin derivatives as monoamine oxidase B inhibitors

XIE Yuanyuan, HUANG Yingyi, MI Zhisheng

(Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceutical, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Monoamine oxidase(MAO) plays a critical role in regulating intracellular levels of neurotransmitters and biogenic amines in brain and peripheral tissues. MAO-B is one of the crucial targets for the treatment of Alzheimer’s diseases, and MAO-A is for depression. However, earlier MAO-B inhibitors are almost irreversible and limited in clinical application because of their side effects. With the acceleration of aging process, it has been extremely urgent to seek efficient, selective MAO-B inhibitors with less side effects. This review highlights recent major advances in studying coumarin derivatives as MAO-B inhibitors and salient findings related to structure-activity relationship(SAR).

MAO; Alzheimer’sdiseases; coumarins; SAR

2016-10-09

国家自然科学基金资助项目(21576239)

谢媛媛(1976-)，女，安徽宿州人，教授，博士生导师，主要从事药物及中间体的绿色合成新方法、新技术工艺研究，E-mail：xyycz@zjut.edu.cn.

R914

A

1006-4303(2017)04-0394-07