曲美布汀在微创胆道术后胆汁反流性胃炎中的疗效研究

郑知强

(中航工业三六三医院消化内科，四川 成都 610041)

曲美布汀在微创胆道术后胆汁反流性胃炎中的疗效研究

郑知强

(中航工业三六三医院消化内科，四川 成都 610041)

目的：探讨曲美布汀在微创胆道术后胆汁反流性胃炎中的疗效。方法：选取我院2013年1月至2015年1月间确诊的微创胆道术后并发胆汁反流性胃炎79例，随机分为观察组(I组)和对照组(II组)，其中I组(n=38)口服泮托拉唑钠肠溶片40 mg qd +铝镁加混悬液15 ml(1.5 g)tid +马来酸曲美布汀片200 mg tid；II组(n=41)口服泮托拉唑钠肠溶40 mg qd +铝镁加混悬液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。治疗8 w后，观察上腹痛、腹胀、嗳气、烧心或胸骨后痛、恶心或呕吐等症状以及发作频度，并于第8周通过胃镜和空腹胃内容物PH值及甘胆酸含量的变化评价疗效。结果：治疗8 w后两组患者腹胀、嗳气、烧心、上腹痛或胸骨后痛，以及恶心或呕吐等症状比较治疗前均得到有效缓解(P<0.05)，曲美布汀治疗组与对照组之间无显著性差异；胃镜检查可见：曲美布汀治疗组与对照组的胆汁酸反流均得到有效控制，对两组空腹胃内容物检测的结果显示：两组中甘胆酸含量均显著下降(P<0.05)，且胃酸PH值均回到正常范围内。结论：曲美布汀在微创胆道术后胆汁反流性胃炎中能有效减轻不良症状、保护胃黏膜，可作为为治疗胆汁反流性胃炎的一种新选择。

曲美布汀；微创胆道术；胆汁反流性胃炎；铝镁加混悬液；多潘立酮

随着微创外科的发展，腹腔镜手术技术已广泛应用于腹部外科手术治疗[1]，腹腔镜胆囊切除术、胆总管切开取石术及经内镜逆行性胰胆管造影术(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石术以其创伤小，术后患者出血少、恢复快等优势逐渐替代传统的开腹手术[2-3]。但与传统开腹手术一样，也具有一定的并发症风险，在其并发症中，胆汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)的发病比例最高，最为常见[4]。

BRG亦称碱性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)，是指由幽门括约肌功能失调或行降低幽门功能的手术等原因造成含有胆汁、胰液等十二指肠内容物流入胃，使胃黏膜产生炎症、糜烂和出血等，减弱胃黏膜屏障功能，从而导致的胃黏膜慢性炎症[5]。临床上治疗BRG的标准方法是抑酸、保护胃黏膜及促为动力治疗，但疗效欠佳，病情易反复。本研究就微创胆道术后BRG患者使用曲美布汀与多潘立酮两种不同治疗措施进行比较，分析这两种方法在临床疗效上的差异。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月至2015年1月在我科诊治的79例微创胆道术后BRG患者为研究对象，随机分成曲美布汀治疗组(I组)和多潘立酮治疗组(II组)，其中I组38例，男22例，女16例，年龄21-65岁，平均39.5岁； II组41例，男21例，女20例，年龄20-67岁，平均40.2岁。两组间无显著性差异。

1.2 诊断标准

本研究中主要参照1990年世界胃肠病学大会对BRG的诊断标准：黏膜皱襞水肿、红斑、幽门前区黏膜充血明显，胃镜可见胆汁反流[6]。

1.3 治疗方案

I组患者口服泮托拉唑钠肠溶片40 mg qd +铝镁加混悬液15 ml(1.5 g)tid +马来酸曲美布汀片200 mg tid；II组患者口服泮托拉唑钠肠溶40 mg qd +铝镁加混悬液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。两组疗程均为8周，治疗期间需停用其他药物。泮托拉唑肠溶片由山东罗欣药业股份有限公司生产(国药准字H20074147)，铝镁加混悬液由扬州一杨制药有限公司生产(国药准字H10980322)，多潘立酮片由四川微奥制药有限公司生产(国药准字H20093491)，马来酸曲美布汀片由海南普利制药有限公司生产。

1.4 疗效判断

观察指标为腹胀、嗳气、烧心、上腹痛或胸骨后痛，以及恶心或呕吐等症状。无症状为0分；经提示可感觉到症状存在为1分；可感觉症状存在，不影响日常生活为2分；症状较明显并影响日常生活为3分。胃镜标准：胆汁反流程度的胃镜分级。0级：黏液清亮、透明，无黄染；1级：黏液淡黄色；2级：黏液黄色并浑浊；3级：黏液湖深黄色或墨绿色。

1.5 胃胆汁酸及PH值测定

胃液的处理及PH测定：用PHK-2型数字式酸度计(南京科达机电公司)经PH4.0和PH7.0校定后测定胃液的PH值。然后把胃液用NaOH溶液调至中性，5000 rpm转离心15 min，取上清，冰冻保存，待测胆酸浓度。胃液甘胆酸(Cholyglycine，CG)通过乳胶免疫法测定，检测试剂盒购自浙江爱康生物科技有限公司(浙食药监械(准)字2014第2400236号)。测定按说明书进行。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 临床症状与不良反应

治疗8周后，两组患者的临床症状均得到有效控制，恶心、呕吐及烧心疼痛症状完全消失，嗳气及腹胀症状均得到有效控制，两组给药间无显著性差异，见表1。两组患者在治疗期间均出现有不良反应，其中I组患者中3例出现稀便,不良反应率为7.9%；II组患者中4例出现稀便，不良反应率为9.8%，I组不良反应低于II组，但是两组间无统计学差异。两组不良反应均自愈，未影响试验进程，故纳入统计。

2.2 对胆汁反流的影响

胃镜下观察胃容液的颜色，根据量表评价两种治疗方案对胆汁反流的影响，见表2。两组给药均显著改善了胆汁反流情况，见表1。通过χ2检验分析两组给药治疗后胆汁反流评分的差异，两组在缓解病情上(0级+I级)I组由7.7%提高到76.6%，II组由12.2%提高到80.5%，无显著性差异，但是在治愈率上，曲美布汀组优于多潘立酮组，具有显著性差异。

表1 症状评分

注：与治疗后相比，*P<0.05。

表2 胆汁反流评分 (例(%))

注：与治疗后相比，*P<0.05，与多潘立酮对照组相比，#P<0.05。

2.3 对PH值及胃胆汁酸浓度的影响

通过测定空腹胃内容物的PH值及甘胆酸(GC)的浓度，进一步分析两种治疗方法对BRG的疗效，结果如表3所示。两种治疗均显著改善了胃内容物的PH值(P<0.05)，治疗后的PH值分别为I组1.85±0.94，II组1.72±1.18，但是两组治疗方法之间无显著性差异(P>0.05)。同时，我们还检测了甘胆酸的浓度，I组从治疗前的59.68±20.95 mg·L-1下降到28.51±16.3 mg·L-1，具有显著性差异(P<0.05)，II组也从64.12±25.44 mg·L-1下降到30.15±18.77 mg·L-1，也具有显著性差异(P<0.05)。但是两种给药方式之间无显著性差异(P>0.05)。

3 讨论

腹腔镜技术自1987年成功应用于腹腔镜胆囊切除术(Laparoscopic cholecystectomy，LC)之后，由于其创口小、不需要开腹等优点，逐渐成为腹部外科的重要诊断治疗方法[7]。目前主要用于腹腔镜胆管手术(Laparoscopic bile duct surgery，LBDS)和LC等方面。同传统方法一样，也具有较多的并发症。刘京山等人在2011年对11家医院的10449例胆结石手术患者进行了随访研究，结果发现腹腔镜微创手术并发症的发生率较传统方法显著降低，但是与传统方法一样，胆汁反流性胃炎仍然是发生率最高的并发症[8]。

表3 PH值及胃胆汁酸浓度

注：与治疗前相比，*P<0.05。

胆汁反流性胃炎对患者的健康会造成很大的影响[9]，反流胆汁中含有大量非结合胆汁酸和胆盐，可降低胃黏膜上皮的跨膜电位，破坏上皮细胞脂蛋白层，使胃黏膜表皮细胞大量溶解，造成永久性损伤。胆汁反流还可以刺激胃泌素释放，增加胃酸分泌，从而进一步加剧胃黏膜损害。胆汁酸和胆盐进入细胞内还可以使线粒体内氧化磷酸化过程脱耦联，并抑制ATP 酶活性，这又使胃液中H+反向弥散入胃黏膜，激活胃蛋白酶原，从而使黏膜自我消化，造成胃黏膜、出血、炎症、糜烂，甚至引发癌变。可见，控制胆汁反流具有重要的临床意义。

本研究分别选择曲美布汀治疗胆汁反流性胃炎与多潘立酮为对照。曲美布汀对胃肠运动功能具有双向调节作用，通过选择性阻滞胃肠道平滑肌细胞膜表面的Ca2+离子通道、K+离子通道，以及通过调节乙酰胆碱的释放，从而以发挥临床作用[10]。曲美布汀一方面可通过阻滞Ca2+通道，减少Ca2+流入细胞内，使膜电位及细胞兴奋性恢复正常，临床上可见胆管蠕动过快变得相对缓慢。而另外一方面又可以通过阻滞K+通道，减少K+流出细胞外，使膜电位及细胞兴奋性恢复正常，临床上可见胃肠蠕动过慢变得相对增快。此外，曲美布汀通过选择性的结合交感神经节后纤维上的受体，从而抑制迷走神经，这就降低了乙酰胆碱的释放，调节胃肠道的蠕动。

此外，曲美布汀在临床使用上较安全[11]，除儿童、孕妇及哺乳期妇女临床安全性未确定而不适宜使用外，都可以服用。本研究一共纳入研究对象79例，其中I组中出现便稀3例；II组中出现便稀4例。两组总不良反应发生率为8.86%，不良反应症状轻微未影响实验完成，可见马来酸曲美布汀的安全性较好，与其他研究相似。治疗8周后两组中的临床症状：嗳气、腹胀、烧心疼痛，恶心呕吐等症状评分较治疗前均有显著改善，但是在两组中却无统计学意义；胃镜、空腹胃容物PH值及空腹胃甘胆酸的浓度显示：曲美布汀的治疗效果优于对照组多潘立酮。多潘立酮虽然在我国是很常见的促进胃动力的药物，但是由于其具有潜在的心脏毒性而一直未获FDA批准，用曲美布汀来替代多潘立酮可以达到相同的治疗效果，同时又可避免后者的潜在心脏毒性。本研究通过使用曲美布汀治疗BRG 取得了较满意疗效，为临床上治疗BRG提供了一种新方法，尤其对多潘立酮疗效不佳或不能耐受此类药物副作用的患者。

1 蔡秀军,王一帆. 腹腔镜肝癌手术的现状与发展[J]. 中华消化外科杂志, 2007,6(3): 161-162.

2 梁霄,蔡秀军. 腹腔镜技术在胆囊癌诊治中的应用进展[J]. 浙江大学学报(医学版),2014,43(6): 706-710.

3 Ferron M, Panis Y. Single-incision laparoscopic colonic surgery[J]. Colorectal Disease, 2011, 9(10): 145-146.

4 徐健,王启华,刘忠诚,等. 胆囊切除术后胆汁返流性胃炎2l例报告[J]．山东医药, 2006, 36(9): 22-25．

5 黄现华．胆汁返流性胃炎胃镜的病理特点与发病因素分析[J]．实用医学杂志, 2006, 12(8): 535-538．

6 曾锦章,张万岱,张洪海. 胆汁返流性胃炎诊断标准的探讨[J]. 中国实用内科杂志, 2007, l7(7): 406-408．

7 Wolfe BM, Gardiner B, Frey CF. Laparoscopic cholecystectomy: are markable development[J]. JAMA, 2015, 314(13): 1406-1410．

8 刘京山,荣万水,邓勇,等. 胆石症术后不良反应多中心联合调查分析[J]. 中国内镜杂志, 2011, 17(10): 1009-1013.

9 许国铭. 胆汁反流相关性病症[M]. 上海: 上海科学技术出版社, 2002, 159-176.

10曾锦章,张万岱. 胆汁返流性胃炎胃排空和胃窦平滑肌电改变的研究[J]. 中华消化杂志, 2007, 17(3): 152-154．

11袁耀宗,许斌,莫剑忠,等．马来酸曲美布汀治疗肠易激综合征的疗效和安全性研究[J]. 胃肠病学, 2005(3): 143-147．

Curative effects of trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery

Zheng Zhi-qiang

(Department of Gastroenterology, AVIC 363 Hospital, Sichuan Chengdu 610041)

Objective：To study the effects of Trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery. Methods: Seventy-nine cases diagnosed as bile reflux gastritis from January 2013 to January 2015were randomly divided into two groups. The patients in observation group (Group I, n=38) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension15 ml (1.5 g )tid + trimebutine maleate tablets 200 mg tid, and the patients in group II (n=41) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension 15 ml (1.5 g) tid + domperidone tablets 10 mg tid. After 8 weeks, epigastric pain, abdominal distention, belching, nausea and vomiting of all cases were recorded. Meanwhile, PH value and cholyglycine were measured. Results: After 8 weeks of treatment, the clinical symptoms of the two groups were relieved. The bile acid reflux has been effectively alleviatedby gastroscopy. And the fasting gastric contents testing results showed that gastric acid pH value and cholylglycine were returned to normal range. Conclusion: Trimebutine were a new choice for the treatment of bile reflux gastritis due to its effectively alleviation of the adverse symptoms caused by bile reflux gastritis, and protect gastric mucosa.

Sibutramine trimebutine; Minimally invasive operation of biliary tract; Bile reflux gastritis; Almagate suspension; Domperidone

郑知强，男，副主任医师，主要从事消化内科疾病诊治，Email：2467350937@qq.com。

2017-4-15)