晚期非小细胞肺癌化疗前后血清肿瘤标志物的改变及临床意义

李 铭, 胡广原, 梅 齐, 廖 红

(1. 湖北省武汉市肺科医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430030;2. 华中科技大学同济医学院附属同济医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430030;3. 湖北省武汉市商职医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430022)



晚期非小细胞肺癌化疗前后血清肿瘤标志物的改变及临床意义

李 铭1, 胡广原2, 梅 齐2, 廖 红3

(1. 湖北省武汉市肺科医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430030;2. 华中科技大学同济医学院附属同济医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430030;3. 湖北省武汉市商职医院 肿瘤科, 湖北 武汉, 430022)

目的 检测晚期非小细胞肺癌患者化疗前后血清肿瘤标志物水平的改变。方法 52例接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者列为观察组。另纳入同期健康体检者45例作为对照组。检测观察组治疗前后及对照组外周血前梯度同源蛋白2(AGR2)、可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)及血清胸苷激酶1(TK1)水平。结果 观察组患者疗效为完全缓解(1级)0例，部分缓解(2级)16例，稳定(3级)19例及进展(4级)17例。化疗后，观察组患者外周血AGR2、SIL-2R及TK1水平均较化疗前显著降低(P<0.05)。观察组患者化疗2周期后外周血AGR2、SIL-2R及TK1水平与化疗效果等级均呈现显著正相关(P<0.05)。结论 血清AGR2、SIL-2R及血清TK1在晚期非小细胞肺癌化疗后显著降低，且下降水平与化疗效果相关。

非小细胞肺癌; 化疗; 前梯度同源蛋白2; 可溶性白细胞介素-2受体; 血清胸苷激酶1

肺癌是呼吸系统最为常见的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌是最为常见的病理类型。肺癌的发病机制尚不清楚，但目前认为吸烟、遗传易感、职业暴露等因素与发病密切相关[1-2]。随着环境污染及食品安全等问题日趋严重，中国非小细胞肺癌的发病率呈现逐步上升的趋势。该病早期缺乏典型的临床表现，多数患者就诊时已失去手术机会[3]。化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，化疗前后的影像学改变是评估疗效的主要方式，但多数影像学检查需要患者承担核辐射的不良影响[4]。肿瘤标志物水平与肿瘤的生物学行为密切相关，本研究分析晚期非小细胞肺癌化疗前后血清肿瘤标志物的改变及临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

分析2014年5月—2017年1月在武汉市肺科医院及华中科技大学同济医学院附属同济医院接受全身化疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，并设为观察组。所有患者均经病理及影像学检查明确诊断为Ⅳ期非小细胞肺癌，为EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组(EOCG)体力状况(PS)评分为0～1分。排除标准: 合并其他组织起源的恶性肿瘤; 合并活动性感染; 合并严重肝肾功能障碍; 临床资料缺失; 预计生存期限<6 个月者。另纳入同期健康体检者作为对照组。

1.2 治疗方法及检测

所有观察组患者均在同一组医师指导下接受化疗，鳞癌化疗采用GP方案: 吉西他滨(国药准字H20030104, 江苏豪森药业集团有限公司)1 250 mg/m2, 静滴，第1、8天; 顺铂(国药准字H20013653，齐鲁制药(海南)有限公司)75 mg/m2, 静滴，第1天, 21 d为1个化疗周期。非鳞癌化疗采用PC方案: 培美曲塞(国药准字H20051228，江苏豪森药业集团有限公司)500 mg/m2, 静滴，第1天; 顺铂75 mg/m2, 静滴，第1天，21 d为1个化疗周期; 总疗程不少于2个周期。疗效标准依据WHO推荐的实体瘤近期疗效标准(RECIST): 完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)。抽取同期健康体检者及观察组治疗前和化疗2周期后外周血5 mL, 采用酶联免疫吸附法检测前梯度同源蛋白2(AGR2)、可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)，免疫印迹增强化学发光法检测血清胸苷激酶1(TK1)。

1.3 观察指标

比较2组一般临床资料; 分析观察组化疗效果; 分析观察组患者化疗前及化疗2周期后外周血肿瘤相关标志物水平的改变，包括AGR2、SIL-2R及血清TK1; 化疗2周期后将观察组患者按照化疗效果分级[CR(1级)、PR(2级)、SD(3级)及PD(4级)]，并分析与肿瘤标志物的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件分析。计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。百分比的比较使用卡方(χ2)检验。相关性分析采用Spearman相关性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

本研究共纳入观察组52例，对照组45例。2组一般临床资料比较无显著差异(P>0.05), 见表1。观察组患者疗效为CR 0例, PR 16例, SD 19例, PD 17例。观察组患者化疗前及化疗2周期后外周血AGR2、SIL-2R及TK1水平均显著高于对照组(P<0.05)。化疗后，观察组患者外周血AGR2、SIL-2R及TK1水平均较化疗前显著降低(P<0.05)。见表2。观察组患者化疗2周期后外周血AGR2 (r=0.763,P<0.05)、SIL-2R (r=0.447,P<0.05)及TK1 (r=0.620,P<0.05)水平与化疗效果等级均呈现显著正相关。见图1。

表1 2组患者一般临床资料的比较

表2 观察组患者化疗前后外周血肿瘤标志物的改变

与化疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

图1 观察组患者外周血肿瘤标志物水平与化疗效果的相关性分析

3 讨 论

肺癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一。当前在世界范围内肺癌的发病率均呈现上升趋势，这可能与环境污染及人类寿命延长等因素有关[5-6]。肺癌的5年生存率未获得显著提高，其中最为重要的原因为肺癌的早期诊断率较低[7]。以手术为主的综合治疗是目前绝大多数实体肿瘤的治疗模式，但肺癌患者早期缺乏明显症状，使得多数患者在就诊时已处于晚期。虽然失去手术机会，化疗仍然可一定程度延缓疾病进展、延长患者寿命。肿瘤标志物是由肿瘤细胞产生或在肿瘤刺激下机体所分泌的可在肿瘤组织、血液或排泄物中检测出的物质。肿瘤标志物可一定程度上反映肿瘤的进展状态。

本研究显示，观察组患者化疗前及化疗2周期后外周血AGR2、SIL-2R及血清TK1水平均显著高于对照组。化疗后，观察组患者外周血AGR2、SIL-2R及血清TK1水平均较化疗前显著降低。AGR2是一种分泌型蛋白，在肺癌组织中呈现高表达，有研究[8]显示AGR2与肺癌的形成和转移等过程均密切相关。SIL-2R是机体淋巴细胞活化的标志物，在肿瘤的发生过程中可表达升高[9]。在恶性肿瘤发生发展过程中，细胞无限制增殖是最为重要的细胞行为，而TK1可一定程度反映肿瘤细胞的增殖程度，因而在肿瘤增殖活跃时可在外周血中检测出其表达升高[10]。以上提示AGR2、SIL-2R及血清TK1可能与患者治疗效果有关。作者采用Spearman相关性检测分析，结果显示，观察组患者化疗后外周血AGR2、SIL-2R及血清TK1水平与化疗效果等级均呈现显著正相关。提示以上指标水平的改变可一定程度反映化疗的效果。

综上所述，血清AGR2、SIL-2R及TK1在晚期非小细胞肺癌化疗后显著降低，且下降水平与化疗效果相关，可用于临床辅助评估化疗效果。

[1] Teramoto K, Ozaki Y, Hanaoka J, et al. Predictive biomarkers and effectiveness of MUC1-targeted dendritic-cell-based vaccine in patients with refractory non-small cell lung cancer[J]. Ther Adv Med Oncol, 2017, 9(3): 147-157.

[2] Mazza C, Escudier B, Albiges L. Nivolumab in renal cell carcinoma: latest evidence and clinical potential[J]. Ther Adv Med Oncol, 2017, 9(3): 171-181.

[3] Henderson L M, Jones L M, Marsh M W, et al. Lung Cancer Screening Practices in North Carolina CT Facilities[J]. J Am Coll Radiol, 2017, 14(2): 166-170.

[4] Juan O, Popat S. Treatment choice in epidermal growth factor receptor mutation-positive non-small cell lung carcinoma: latest evidence and clinical implications[J]. Ther Adv Med Oncol, 2017, 9(3): 201-216.

[5] Soo R A, Adjei A A. Predicting Clinical Outcomes Using Proteomics in Non-Small Cell Lung Cancer-The Past, Present, and Future[J]. J Thorac Oncol, 2017, 12(4): 602-606.

[6] 周伟, 方益荣, 马岩. 2009-2013年浙江省绍兴市肺癌发病率及时间趋势分析[J]. 中华健康管理学杂志, 2016, 10(3): 203-207.

[7] Hu R, Huffman K E, Chu M, et al. Quantitative Secretomic Analysis Identifies Extracellular Protein Factors That Modulate the Metastatic Phenotype of Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Proteome Res, 2016, 15(2): 477-86.

[8] Alavi M, Mah V, Maresh E L, et al. High expression of AGR2 in lung cancer is predictive of poor survival[J]. BMC Cancer, 2015, 15: 655-663.

[9] Gross M, Meirovich A, Rachmut J, et al. The Diagnostic and Prognostic Value of sIL-2R as an Immune Biomarker in Head and Neck Cancers[J]. Anticancer Res, 2016, 36(8): 4347-52.

[10] Selting K A, Ringold R, Husbands B, et al. Thymidine Kinase Type 1 and C-Reactive Protein Concentrations in Dogs with Spontaneously Occurring Cancer[J]. J Vet Intern Med, 2016, 30(4): 1159-66.

Changes and significance of serum tumor markers before and after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer

LI Ming1, HU Guangyuan2, MEI Qi2, LIAO Hong3

(1.DepartmentofOncology,WuhanPulmonaryHospital,Wuhan,Hubei, 430030; 2.DepartmentofOncology,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan,Hubei, 430030;3.DepartmentofOncology,WuhanCommercialHospital,Wuhan,Hubei, 430022)

Objective To detect the changes of serum tumor markers before and after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. Methods Fifty-two patients with advanced non-small cell lung cancer by chemotherapy were selected as observation group, and forty-five healthy controls were selected as control group. Peripheral blood anterior gradient precursor protein 2 (AGR2), soluble interleukin -2 receptor (SIL-2R) and serum thymidine kinase 1 (TK1) levels were detected before and after treatment in both groups. Results The curative effects of the observation group were 0 case of complete remission (grade 1), 16 cases of partial remission (grade 2), 19 cases of stability (grade 3) and 17 cases of progression (grade 4). After treatment, the levels of AGR2, SIL-2Rand TK1 decreased significantly in observation group (P<0.05). Correlation analysis showed that after two cycles of treatment, the levels of AGR2, SIL-2R and TK1 were positively correlated with the therapeutic effect grade (P<0.05). Conclusion AGR2, SIL-2R and TK1 reduce significantly after chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer, and its decreasing level is correlated with chemotherapy effect.

advanced non-small cell lung cancer; chemotherapy; anterior gradient 2; soluble interleukin-2 receptor; serum thymidine kinase 1

2017-02-21

湖北省武汉市卫生局临床医学科研项目(WX12D13)

廖红, E-mail: swanhl@sina.com

R 734.2

A

1672-2353(2017)13-026-03

10.7619/jcmp.201713007