来曲唑联合高纯度尿促性素对多囊卵巢综合征患者助孕以及生殖激素变化的影响

米娜瓦尔·艾则孜, 古再丽努尔·麦麦提图尔荪, 哈尼克孜·吐尔逊

(1. 新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院 妇产科, 新疆 喀什, 844000;2. 新疆医科大学第一附属医院 妇科, 新疆 乌鲁木齐, 830054)



来曲唑联合高纯度尿促性素对多囊卵巢综合征患者助孕以及生殖激素变化的影响

米娜瓦尔·艾则孜1, 古再丽努尔·麦麦提图尔荪1, 哈尼克孜·吐尔逊2

(1. 新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院 妇产科, 新疆 喀什, 844000;2. 新疆医科大学第一附属医院 妇科, 新疆 乌鲁木齐, 830054)

目的 探讨来曲唑联合高纯度尿促性素对多囊卵巢综合征(PCOS)患者助孕以及生殖激素变化的影响。方法 选取PCOS不孕患者152例，按随机数字表法分组，对照组76例予以氯米芬联合高纯度尿促性素治疗，研究组76例予以来曲唑联合高纯度尿促性素治疗，比较2组排卵周期相关指标、卵泡发育及子宫内膜情况、血清生殖激素水平以及妊娠结局。结果 研究组排卵率、单卵泡排卵率均显著高于对照组(P<0.05)。与对照组比较，研究组平均治疗周期较低，注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日成熟卵泡数、子宫内膜厚度较高，治疗后血清LH、FSH、E2水平显著较高，血清T水平显著较低(P<0.05)。研究组临床妊娠率显著高于对照组，自然流产率及多胎妊娠率显著低于对照组(P<0.05)。结论 来曲唑联合高纯度尿促性素对PCOS患者的助孕效果较好，能够调节相关生殖激素分泌，促进卵泡发育、排出及子宫内膜生长，提高临床妊娠率，改善妊娠结局。

多囊卵巢综合征; 来曲唑; 高纯度尿促性素; 临床妊娠率; 生殖激素

多囊卵巢综合征(PCOS)是由于内分泌及代谢异常导致的以慢性无排卵、高雄激素血症和卵巢的多囊性改变为特征的一组临床综合征[1]。该病好发于育龄期妇女，流行病学研究[2-3]显示，世界范围内PCOS发病率约占育龄女性的6%～15%, 中国发病率为8%～17%。PCOS是引起无排卵性不孕的主要原因之一，占无排卵性不孕症患者的50%～70%，给患者及家庭造成很大痛苦[4]。目前，临床上主要采用促排卵药物来治疗PCOS引起的不孕症，氯米芬是促排卵治疗的一线药物，能够有效提高排卵率，但是其抗雌激素作用使得妊娠率下降、流产率上升，助孕效果有限，而且约1/4左右的患者存在氯米芬抵抗[5]。来曲唑是新型的促排卵药物，能够选择性的地抑制芳香化酶活性，降低雌激素水平，且具有促排卵的作用[6]。高纯度尿促性素含有黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)成分，能够直接作用于卵巢，促进卵泡发育，但单独使用很容易过量，导致卵巢过度刺激。本研究探讨来曲唑联合高纯度尿促性素对PCOS患者助孕以及生殖激素变化的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年6月—2016年7月本院妇科治疗的PCOS不孕患者152例，经本院伦理委员会审核通过，按随机数字表法分组，对照组76例予以氯米芬联合高纯度尿促性素治疗，年龄为20～39岁，平均年龄为(27.36±4.27)岁; 不孕年限2～6年，平均(3.41±1.12)年; 体质量指数(BMI)为18.6～28.9 kg/m2, 平均(24.03±5.11) kg/m2。研究组76例予以来曲唑联合高纯度尿促性素治疗，年龄为21～38岁，平均年龄为(27.63±4.18)岁; 不孕年限2～7年，平均(3.52±1.08)年; BMI为18.2～29.1 kg/m2, 平均(23.98±5.24) kg/m2。纳入标准: ① 患者临床表现及体征均符合2011年中华人民共和国卫生部《多囊卵巢综合征诊断中华人民共和国卫生行业标准》的关于PCOS诊断标准[7]; ② 年龄<40岁，性生活正常，不孕年限>1年; ③ 子宫、输卵管造影至少一侧通畅，丈夫精液正常; ④ 患者或家属签订知情同意书，积极配合本研究。排除标准: ① 近1个月内接受促排卵治疗的患者; ② 血、尿常规、肝肾功能异常的患者; ③ 合并甲状腺疾病、垂体功能减退症、肾上腺皮质疾病等内分泌系统疾病的患者; ④ 合并子宫肌瘤、子宫畸形等宫腔异常疾病的患者; ⑤ 患有精神、心理疾病的患者; ⑥ 存在导致排卵障碍的其他不孕因素; ⑦ 存在药物滥用史的患者; ⑧ 不配合治疗的患者。

1.2 治疗方法

对照组于月经周期或撤药性出血第3～7天予以枸橼酸氯米芬片(塞浦路斯 CODAL SYNTO LTD, 注册证号: H20091079) 100mg/次, 1次/d, 口服; 研究组于月经周期或撤药性出血第3～7天予以来曲唑片(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG, 注册证号: H20090304) 2.5 mg/次, 1次/d,口服; 第8天开始, 2组患者均予以注射用高纯度尿促性素(德国 Ferring GmbH, 注册证号: H20110202) 75 IU/次, 1次/d, 肌内注射，连续给药3 d。月经第10～12天开始采用阴道B超检查监测卵泡发育及子宫内膜情况，并据此调节高纯度尿促性素用量(不超过150 IU/d), 持续监测，待主导卵泡(FD)直径有1个≥18 mm或2个以上≥16 mm, 子宫内膜厚度>7 mm, 予以注射用绒促性素(hCG)(上海丽珠制药有限公司，国药准字H20033378) 10 000 IU, 肌肉注射; 指导患者hCG注射当日及次日同房。2组均预计促排卵治疗4个周期，成功妊娠者停止治疗，无效者改用其他技术辅助生殖。

1.3 观测指标

① 促排卵效果评价：治疗过程中，记录2组患者完成周期数目、有排卵周期数目、单卵泡排卵周期数目以及平均治疗周期，排卵率=有排卵周期数/完成周期数×100%, 单卵泡排卵率=单卵泡排卵周期数/有排卵周期数×100%; 于注射hCG的当日，监测成熟卵泡数目、最大卵泡直径以及子宫内膜厚度。② 生殖激素水平检测：于hCG注射当日抽取患者的空腹静脉血5 mL，离心机离心后分离血清，采用UniCel DxI800全自动化学发光免疫分析仪(美国贝克曼库尔特公司)，通过化学发光法检测血清中黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)以及睾酮(T)水平，并与治疗前LH峰值时各激素水平进行比较。③ 妊娠结局评价：排卵后30 d经超声检查监测到胎心搏动即为临床妊娠，比较2组患者临床妊娠、自然流产、多胎妊娠情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件包进行分析，符合正态性的计量资料采用均数±标准差表示, 2组患者治疗前后血清生殖激素水平对比予以配对样本t检验, 2组间平均治疗周期、hCG日成熟卵泡数、最大卵泡直径、子宫内膜厚度、血清生殖激素水平对比予以独立样本t检验，排卵率、单卵泡排卵率、妊娠结局采用百分率(%)表示，予以RxC卡方检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2组患者的年龄、不孕年限、BMI等基本资料比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。对照组完成周期数目为263个，研究组完成周期数目为232个，研究组排卵率(68.96%)、单卵泡排卵率(46.87%)均高于对照组(60.07%, 34.18%),研究组平均治疗周期少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。研究组与对照组注射hCG日最大卵泡直径无显著差异(P>0.05), 研究组注射hCG日成熟卵泡数、子宫内膜厚度均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。与治疗前比较，对照组患者治疗后血清LH、FSH、E2水平升高，血清T水平降低; 研究组患者治疗后血清LH、FSH、E2水平显著升高，血清T水平显著降低，且血清LH、FSH、E2水平显著高于对照组，血清T水平显著低于对照组(P<0.05)。见表4。研究组临床妊娠率高于对照组，自然流产率及多胎妊娠率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表1 2组患者基本临床资料比较

表2 2组患者排卵率、单卵泡排卵率、平均治疗周期比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

表3 2组患者注射hCG日成熟卵泡数、最大卵泡直径、子宫内膜厚度比较

与对照组比较, *P<0.05。

表4 2组患者治疗前后血清LH、FSH、E2、T水平比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表5 2组患者妊娠结局比较[n(%)]

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

PCOS的病因复杂，主要包括遗传因素、社会心理因素、环境因素、慢性炎症反应4个方面[8], 发病机制尚不明确。PCOS的临床表现为月经紊乱、稀发排卵或无排卵、肥胖、卵巢多囊样改变、高雄激素相关多毛、女性脱发、痤疮等，其中排卵功能障碍对患者的生育能力造成严重影响，是导致无排卵性不孕的主要原因之一。治疗此类不孕症，临床上主要采用促排卵手段。

来曲唑是人工合成的苄三唑类衍生物，具有高选择性抑制芳香化酶活性的作用，在中枢能有效抑制雄激素转化为雌激素，抑制雌激素对下丘脑、垂体及性腺的负反馈，使得卵巢雄激素水平增加，通过提高促性腺激素水平发挥促进卵泡发育的作用。在外周，来曲唑能妨碍卵巢局部雄激素转化为雌激素，雄激素蓄积使得卵巢对FSH等激素的反应性，促进卵泡发育、排卵和子宫内膜厚度增加。来曲唑能通过中枢和外周2个途径发挥促排卵作用[9]。研究[10]认为，来曲唑临床促排卵效果优于氯米芬。尿促性素是FSH和LH以1∶1比例制成的药物制剂, FSH能够直接刺激卵泡发育、成熟，促进卵泡分泌雌激素，LH则能刺激黄体发育及排卵，还能加强优势卵泡选择，降低卵泡数目[11], 尿促性素可独立用于促排卵治疗。高纯度尿促性素从天然物质提取，制剂过程中降低了无关蛋白含量及LH活性，具有普通尿促性素的所有功能，又提高了使用便利性和患者的耐受性[12-13]。

本研究结果显示，研究组排卵率、单卵泡排卵率均显著高于对照组(P<0.05), 表明来曲唑联合高纯度尿促性素治疗能够有效促进患者排卵，改善排卵障碍。与对照组比较，研究组平均治疗周期较低，注射人绒毛膜促性腺激素(hCG)日成熟卵泡数、子宫内膜厚度较高，表明来曲唑联合高纯度尿促性素治疗能够缩短治疗时间，促进卵泡成熟和子宫内膜发育，有利于成功妊娠，该效果可能与来曲唑联合高纯度尿促性素对生殖激素水平的影响有关。

生殖激素水平在排卵及受孕过程中起到十分重要的作用[14], LH、FSH、E2、T均为常见的生殖激素。生理状态下, LH和FSH由垂体前叶分泌，具有协同作用，能够刺激卵巢中的卵泡发育、成熟以及排出，同时能促进性激素生成和分泌; E2由卵巢的卵泡分泌，能够促进子宫内膜厚度增加，为受孕做准备; T则主要由外周雄烯二酮转化而来，能够拮抗雌激素，促进生殖器官发育。PCOS患者存在高雄激素血症, T水平过高，LH、FSH、E2水平较低，使得大量窦卵泡被募集和选择，优势卵泡形成受到抑制，出现无排卵情况。本研究结果显示，与对照组比较，研究组治疗后血清LH、FSH、E2水平显著较高，血清T水平显著较低(P<0.05), 表明来曲唑联合高纯度尿促性素能够有效提高患者LH、FSH、E2水平，降低T水平，促进卵泡发育、成熟。研究组临床妊娠率显著高于对照组，自然流产率及多胎妊娠率显著低于对照组(P<0.05), 表明来曲唑联合高纯度尿促性素能够提高妊娠率，降低自然流产率，这可能与来曲唑半衰期短，卵泡发育后期降低雌激素水平的作用消失，不影响子宫内膜增殖有关[16]。来曲唑联合高纯度尿促性素能够降低多胎妊娠率，可能与二药联合使用降低了高纯度尿促性素的用量，防止其诱发卵巢过度刺激有关。

[1] 胡仲梅, 张明哲, 杨靖, 等. 卵巢多囊样改变及多囊卵巢综合征患者临床特征研究进展[J]. 现代医药卫生, 2015, 31(6): 865-867.

[2] Gao H, Meng J, Xu M, et al. Serum heat shock protein 70 concentration in relation to polycystic ovary syndrome in a non-obese Chinese population[J]. PloS One, 2013, 8(6): e67727.

[3] 祖义志, 陈秋, 冷兴川, 等. 多囊卵巢综合征的中西医研究进展[J]. 广西中医药, 2015, 38(4): 9-12.

[4] 蒋婷婷, 苏莹, 潘景. 多囊卵巢综合征的病因研究[J]. 中国计划生育学杂志, 2016, 24(6): 422-427.

[5] Homburg R, Hendriks M L, Konig T E, et al. Clomifene citrate or low-dose FSH for the first-line treatment of infertile women with anovulation associated with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized multinational study. [J]. Human Reproduction, 2012, 27(2): 468-473.

[6] 徐晓航, 张少娣, 张翠莲. 来曲唑在促排卵中的有效性和安全性分析[J]. 生殖医学杂志, 2014, 23(7): 594-598.

[7] 佚名. 多囊卵巢综合征诊断中华人民共和国卫生行业标准[J]. 中华妇产科杂志, 2012, 47(1): 74-75.

[8] 何帆, 毛静瑞, 蔡在龙, 等. 多囊卵巢综合征病因与病机及诊断研究进展[J]. 医学综述, 2015, 22(8): 1425-1426.

[9] 姚春玲. 来曲唑促排卵功效的研究[J]. 中国医药导报, 2013, 10(18): 36-38.

[10] 郑喜. 芳香酶抑制剂来曲唑促排卵60例临床观察[J]. 延边大学医学学报, 2013, 36(1): 51-53.

[11] 韦霁芸, 蒋军松, 莫凤明, 等. HMG和HCG联合应用对排卵功能障碍患者妊娠结局的影响[J]. 生殖医学杂志, 2016, 25(5): 455-458.

[12] 赵越, 阮祥燕, 李扬璐, 等. 来曲唑联合高纯度尿促性素治疗克罗米芬耐药的多囊卵巢综合征不孕患者的临床研究[J]. 首都医科大学学报, 2016, 37(4): 431-436.

[13] 蔡素芬, 张顺吉, 李晓峰, 等. 高纯度人绝经期促性腺激素在促排卵治疗中的应用研究[J]. 生殖医学杂志, 2016, 25(12): 1074-1078.

[14] Kumar P, Sait S F. Luteinizing hormone and its dilemma in ovulation induction[J]. Journal of Human Reproductive Sciences, 2011, 4(1): 2-7.

[15] 孙立兰, 叶青, 陈艳娥. 来曲唑改善多囊卵巢综合征不孕患者激素水平和排卵情况的疗效分析[J]. 中国性科学, 2016, 25(7): 121-123.

[16] Chaudhuri A R, Chatterjee S. Frozen embryo transfer: the present practice and beyond[J]. Journal of Basic & Clinical Physiology & Pharmacology, 2013, 24(2): 125-9.

Effects of letrozole combined with high-purity menotrophin on the pregnancy and reproductive hormones changes in patients with polycystic ovary syndrome

Minawaer·Aizezi1, Guzailinuer·Maimaitituersun1, Hanikezi·Tuerxun2

(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,SecondPeople′sHospitalofKashiPrefecture,XinjiangUygurAutonomousRegion,Kashi,Xinjiang, 844000; 2.DepartmentofGynecology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang, 830054)

Objective To investigate the effects of letrozole combined with high-purity menotrophin on the pregnancy and reproductive hormones changes in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS).Methods A total of 152 patients with infertility due to PCOS were selected and divided into two groups, 76 cases in each group. The control group was treated with clomiphene combined with high-purity menotrophin, while the experiment group was given letrozole combined with high-purity menotrophin. Ovulation cycle related indicators, follicular development and endometrium, serum reproductive hormone levels and pregnancy outcomes of the two groups were compared. Results The ovulation rate and single follicle ovulation rate in the experiment group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). Compared with the control group, the average treatment period was lower in the experiment group, the number of mature follicles and endometrial thickness were significantly higher after human chorionic gonadotropin (HCG) injected, and serum LH, FSH and E2levels were significantly higher, and serum T level was significantly lower after treatment(P<0.05). The clinical pregnancy rate in the experiment group was significantly higher than that in the control group, and the spontaneous abortion rate and multiple pregnancy rate in the experiment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion The pregnancy effect of letrozole combined with high-purity menotrophin is significant in treatment of PCOS patients,it can regulate the secretion of reproductive hormones, promote follicular development, discharge and the growth of endometrium, improve the clinical pregnancy rate, and improve pregnancy outcome.

polycystic ovary syndrome; letrozole; high-purity menotrophin; clinical pregnancy rate; reproductive hormone

2017-01-20

新疆维吾尔自治区教育厅科研项目(B20112112)

R 711.75

A

1672-2353(2017)13-076-04

10.7619/jcmp.201713020