注射A型肉毒毒素预防和治疗病理性瘢痕的研究进展

2017-07-07 13:50韩笑谭谦

东南大学学报（医学版） 2017年3期

关键词：肉毒疙瘩病理性

韩笑，谭谦

(东南大学医学院，江苏南京 210009)

·综述·

注射A型肉毒毒素预防和治疗病理性瘢痕的研究进展

韩笑，谭谦

(东南大学医学院，江苏南京 210009)

目前临床上仍无根治病理性瘢痕的方法。近年来，A型肉毒毒素(BTXA)用于预防和治疗病理性瘢痕成为研究热点，但其临床疗效尚未得到证实。作者分析了病理性瘢痕的形成过程、BTXA的作用机制等基础研究结果，回顾了BTXA用于增生性瘢痕、瘢痕疙瘩预防及治疗的临床研究结果，阐述了现有临床研究存在的不足，指出需行更多大规模随机对照实验及循证诊疗来指导BTXA在临床上的应用。

A型肉毒毒素；增生性瘢痕；瘢痕疙瘩；瘢痕预防；瘢痕治疗；文献综述

每个皮肤不连续处都可以影响其结构并遗留下瘢痕[1]。经历炎症期、修复期和重塑期3个阶段后，可能形成正常瘢痕愈合、异常的增生性瘢痕(hypertrophic scars,HTS)及瘢痕疙瘩3种结果。生理性瘢痕一般较为平整、细小，接近于周围肤色;病理性瘢痕包括HTS和瘢痕疙瘩。手术和外伤伤口瘢痕愈合后的外观对外科医生和患者都有重要意义。但是大量瘢痕最终为病理性愈合，导致HTS甚至瘢痕疙瘩形成[2]。

1 研究背景

据文献统计，病理性瘢痕发生率较高，30%～90%的病人伴发病理性瘢痕，可出现在身体的各个部位。Block等[2]报道全世界每年产生2亿5千万次手术切口，1 100万次严重烧伤，均会产生瘢痕。仅在美国，每年用于治疗瘢痕的费用便超过200亿美元。病理性瘢痕对病人的身体功能、心理健康及社会活动参与度等均有负面影响，具有发病率高、易慢性化及可致残等特征。HTS和瘢痕疙瘩的病理特点均是过度增生的成纤维细胞及畸形伤口愈合，但二者的临床表现和免疫组化特点有所差异，在此暂不赘述。HTS和瘢痕疙瘩目前均缺乏有效的根治方法，对临床医生而言仍是一个巨大的挑战。随着分子生物学和遗传学等的快速发展，一些新的治疗策略逐渐涌现，临床医生正在探索可以长期应用并能有效改善病人生活质量的预防和治疗策略。肉毒杆菌毒素注射也被许多研究认为是HTS和瘢痕疙瘩的创新和有效的治疗方法[3]。

2 基础研究综述

2.1 瘢痕的形成

2.2 BTXA的作用机制

3 临床研究综述

3.1 瘢痕治疗的评估方法

3.2 BTXA预防和治疗病理性瘢痕的注射方法

对于我国传统的食品微生物检测技术，其技术相对较为落后，且在检测的过程中耗费的时间较长，对其中微生物的敏感度较低，使得食品中的一些有害微生物检测准确度不高。而随着食品微生物检测技术的快速发展，检测准确性和效率也在逐渐提高，且应用也在逐渐拓宽[1]。

3.2.1 注射器选择一般选择偏细的针头，已报道的研究者多采用30号针头[22]或24号针头[23]，也有医生选择31号针头[24]或胰岛素注射器。如病灶内压力过大，可在高压注射器引导下进行注射。

3.2.3 注射时间双月间隔、三月间隔或六月间隔注射均有报道。一般如间隔时间较短时，总治疗时间可控制在半年内，间隔时间较长时，总治疗时间可延长至1年。

3.2.4 注射部位预防性注射一般在伤口周围真皮下及肌肉内注射，范围据报道为围绕伤口3 mm～3 cm[22]不等。治疗性注射应注射入病灶内至局部发白、肿胀。

3.3 预防性注射BTXA

部分临床试验表明，早期进行BTXA注射可以有效预防病理性瘢痕的产生，治疗方法是：对易产生病理性瘢痕的区域手术后即预防性进行BTXA注射，或已经产生瘢痕的区域先行瘢痕切除术，术后预防性使用BTXA注射。BTXA一般3～14 d起效，1～3个月作用达到峰值，6～8个月作用消失。而瘢痕增生也是在1～3个月最明显，6个月之后逐渐稳定，这与BTXA的作用时间较为吻合。Kim等[24]进行了随机对照研究，将10 d内曾行甲状腺切除手术的颈部瘢痕病人随机分为两组，试验组行生理盐水稀释后的BTXA注射，对照组行生理盐水注射，并进行6个月随访。使用具有标准化照片的修改后SBSES评估，两组的SBSES评分差异显著(P<0.001)。得到结论，早期术后BTXA注射可安全有效地调节甲状腺切除术后瘢痕，可能是瘢痕预防的良好选择。Malik等[27]报道了1例外伤性瘢痕致下睑外翻病例，在行瘢痕切除术后行BTXA预防注射，术后3个月随访外观改善满意，无残余下睑外翻。

3.4 治疗性注射BTXA

3.4.1 陈旧性HTS 有临床试验指出，对于较为稳定的成熟HTS，进行BTXA药物注射也有一定的治疗作用。Xiao等[25]进行了前瞻性队列观察性试验研究，试验过程未予干预。研究中纳入了19名患有单一HTS(任何位置)超过两年的患者，进行为期半年的随访，记录患者满意度，并对局部色泽、瘙痒觉、柔韧度进行评分。结果BTXA注射后各项评分均显著低于BTXA注射前，差异具有统计学意义(P<0.01)。得到结论，病灶内BTXA注射治疗HTS对医生和患者均是良好的选择，治疗效果较好。Zhang等[28]发表的一篇关于BTXA注射治疗面颈部病理性瘢痕的Meta分析认为，在颈胸部病理性瘢痕治疗中，BTXA注射是一项有效且副作用较少的治疗方法。

3.5 并发症与副作用

3.5.1 过敏类并发症包括过敏性休克、死亡，相对罕见，在瘢痕治疗相关文献中未予报道。并可以通过注射前皮试观察予以规避。部分研究者注意并记录到轻微并发症，如瘙痒、烧灼感、疼痛、炎性色素沉着等，针对症状治疗后可逐渐消退。

3.5.2 剂量相关类并发症由于剂量过大引发的中毒症状，如发热、乏力不适、头痛等，严重者可引起肌肉麻痹甚至呼吸衰竭，必要时可进行BTXA抗毒素治疗。应严格控制注射剂量，同时治疗机构需备有BTXA抗毒素药物。

3.5.3 肌肉受累并发症 BTXA注射治疗相关的主要并发症，例如上唇的下垂、流涎、咀嚼问题、肌肉无力和感染没有被提及。在某些位于颧骨或颧神经区域的病理性瘢痕患者治疗后，有报道称发生微笑不对称并发症[32]。

3.5.4 伤口愈合相关并发症例如涉及到HTS或瘢痕疙瘩(部分和完全)复发、皮肤萎缩、溃疡、部分伤口开裂、晚期变宽和表皮脱落。上述并发症均发生在少数患者身上，相对罕见。

4 小结

根据现有的基础实验和动物实验，从病理生理机制综合分析，BTXA注射对预防和治疗瘢痕有益。BTXA能降低肌肉张力，抑制细胞周期，延迟成纤维细胞生长等，从而达到预防和治疗病理性瘢痕的目的。从临床应用角度综合分析，现有证据不足以支持在临床上使用注射BTXA的方法可以治疗或预防病理性瘢痕的结论。现有临床研究的缺陷主要是对照不足、统计学效力不够、偏倚较多。未来应进行样本量更大、设计更完善的临床随机对照试验，并且进行循证医学技术支持，从而得到科学可靠的结论来指导临床工作，将BTXA对病理性瘢痕的预防和治疗过程标准化、流程化。