超微结构电镜在垂体腺瘤诊断中的意义

杨智君++周强意+++王振民++李朋+++王博++刘丕楠

[摘要] 目的 探讨垂体腺瘤超微结构电镜诊断的意义。 方法 回顾性分析2010年8月～2015年8月首都医科大学附属北京天坛医院神经外科垂体腺瘤电镜切片的标本112例，对比分析超微结构电镜结果与按传统分类的异同。 结果 本组112例垂体腺瘤样本，47例传统标准诊断的无功能垂体腺瘤（电镜结果修正为：20例无功能垂体腺瘤，21例垂体瘤样细胞瘤，3例垂体干细胞瘤，2例促性腺激素腺瘤，1例混合性垂体瘤），65例功能性垂体腺瘤（电镜结果：泌乳素腺瘤10例，生长激素腺瘤15例，促甲状腺激素腺瘤2例，促肾上腺皮质激素腺瘤5例，促性腺激素腺瘤2例，垂体干细胞瘤1例及混合性垂体瘤30例）。 结论 超微结构电镜在垂体腺瘤的诊断中，能够提供更多的生物学信息，在临床中有比较重要的意义。

[关键词] 垂体腺瘤；诊断；免疫组化；电镜

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0016-04

[Abstract] Objective To investigate the significance and perspective of ultrastructural characteristics in diagnosis of pituitary adenoma. Methods From August 2010 to August 2015， the specimens of 112 patients with pituitary adenoma at the Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital were analyzed retrospectively. Making a comparison of the routine pathology approaches and electron microscope in diagnosis of pituitary adenoma. Results In 112 pituitary adenoma species， 47 tumors met the routine criterion of clinically non-functioning adenoma. Within those tumors， 20 were diagnosed as clinically nonfunctioning adenoma by electron microscope， the others including 21 oncocytoma subtype of non-functioning pituitary adenomas， 3 stem cell adenomas， 2 gonadotropins adenomas and 1 mixed type adenoma. Besides， 65 tumors met the routine criterion of functional pituitary adenoma， including 10 prolactinomas， 15 growth hormone-producing adenomas， 5 ACTH-secreting adenomas， 2 gonadotropins adenomas， 2 TSH-secreting adenomas， 1 stem cell adenoma and 30 mixed type adenomas by electron microscope. Conclusion Evaluation of ultrastructural characteristics evaluating of pituitary adenomas can provide extraordinary information， which has contributed considerably to the diagnosis of pituitary adenomas.

[Key words] Pituaitary adenoma； Diagnosis； Immunohistochemistry； Electron microscope

垂體腺瘤是神经外科最常见的肿瘤之一，占颅内肿瘤的10%[1]。由于垂体功能和解剖部位的特殊性，垂体腺瘤分类方法众多，目前对临床指导意义最大的是根据肿瘤内分泌学的分类和根据肿瘤侵袭性的分类。肿瘤的侵袭性主要依靠影像学检查分类。内分泌学的分类意义尤其重要，不同的内分泌学表现将会选择不同的治疗手段。目前主要结合临床表现、内分泌检查、肿瘤标本苏木精-伊红染色（HE染色）及免疫组化进行诊断。超微结构电镜因其成本高、诊断周期长，尚未在临床推广。但超微结构电镜能够在μm级视野下阐述肿瘤的结构，对于垂体腺瘤的确诊有较为重要的意义。

1 资料与方法

回顾性分析2010年8月～2015年8月天坛医院神经外科留取电镜切片的垂体腺瘤标本112例，其中男46例，女66例，平均年龄为46.9岁。按现有分类标准分为功能性垂体腺瘤65例，无功能垂体腺瘤47例。结合临床表现、内分泌化验、免疫组化结果，对比分析超微结构电镜（日立HITACHI7650）结果与按传统分类的异同。

2 结果

本组112例垂体腺瘤样本，47例传统标准诊断的无功能垂体腺瘤（电镜结果修正为：20例无功能垂体腺瘤，21例垂体瘤样细胞瘤，3例垂体干细胞瘤，2例促性腺激素腺瘤，1例混合性垂体瘤），65例功能性垂体腺瘤（电镜结果：泌乳素腺瘤10例，生长激素腺瘤15例，促甲状腺激素腺瘤2例，促肾上腺皮质激素腺瘤5例，促性腺激素腺瘤2例，垂体干细胞瘤1例及混合性垂体瘤30例）。见表1。

电镜下垂体腺瘤亚型形态学表现见图1。

3 讨论

国际垂体腺瘤相关的指南中，患者临床症状、内分泌化验与免疫组化结果是功能性垂体腺瘤的主要诊断依据。但它们并不能完整显示肿瘤标本的内在情况。20世纪80～90年代，国内曾有文献报道超微结构电镜用以垂体腺瘤的诊断[2-3]，但描述相对简单。电镜诊断不仅能够用以垂体腺瘤的诊断，指导术后治疗，而且能够更深入地了解肿瘤的分子生物学特性，有非常重要的临床意义[4]。

本组样本中，除部分肿瘤表现为混合性垂体瘤外，其余功能性垂体瘤的免疫组化分类与电镜诊断结果大体吻合。超微结构电镜诊断能够更加清晰地认识功能性垂体腺瘤。电镜结果为单一功能性垂体腺瘤的占32.1%（36/112），混合性垂体腺瘤占27.7%（31/112）。免疫组化结果常显示多种激素阳性表达，但内分泌化验并不显示相应激素升高，所以常规诊断方式仅有19例混合性垂体瘤。临床经常会遇到免疫组化结果较内分泌异常更多的阳性标志物表达，此类肿瘤应该归于多分泌功能细胞腺瘤。有研究显示，垂体瘤术后病理显示有31%～36%的腺瘤会分泌2种或2种以上的激素，从而出现多激素阳性的病理报告[5-6]。多激素阳性普遍见于几种激素灶性、少量、部分阳性，肿瘤内含有该激素颗粒虽被标记但数量较少，不足以超过测量标准[7]。

本组超微结构电镜观察到4例肿瘤标本为垂体干细胞瘤，即肿瘤呈向不同分泌细胞分化，但并没有形成某种成熟分泌细胞为主的态势。其中3例术前并无内分泌学改变，1例为混合型垂体瘤。免疫组化被标记的可能是某种前体或原始细胞，该细胞可分化为不同种有激素功能的细胞。此类肿瘤生长活跃，分裂指数较高，免疫组化Ki67的表達为7%～10%[8]。

促性腺激素腺瘤十分罕见，本组电镜结果发现了4例促性腺激素腺瘤，较传统标准诊断多2例，这2例患者术前内分泌化验并没有明显的性激素升高。垂体—性腺轴十分脆弱，最容易受到垂体腺瘤影响，许多患者在术前即出现性腺激素的表达下降。Dekkers等[9]报道术前出现性腺激素下降的垂体腺瘤患者比率高达75%。促性腺细胞瘤可能为性腺激素或靶器官功能障碍引起的反馈性增生[10]，部分患者激素水平未见异常。另外人体内的激素大多呈脉冲式分泌，有其自身分泌节律的特点，若采血时未在分泌曲线的峰值时段，无法得到典型的血清学数值，单次结果的说服力不强[11]。

本组有1例电镜回报为含生长激素腺瘤成分混合型腺瘤，术前化验生长激素不高。电镜显示肿瘤细胞内密布生长激素颗粒，而其它有症状的生长激素肿瘤患者激素颗粒均位于细胞外。推测该患者肿瘤细胞虽产生生长激素颗粒，但并不分泌如血，不产生临床症状。Kovacs等[12]称此类生长激素腺瘤为沉默表达型，Wade等[13]报道沉默表达的生长激素腺瘤占生长激素腺瘤的4.2%。促肾上腺皮质激素腺瘤也可见沉默表达型，占促肾上腺皮质激素腺瘤总数的20%，无功能腺瘤的3%～19%[14]。本组中部分混合型腺瘤中可见促肾上腺皮质激素的阳性表达，但并没有促肾上腺皮质激素腺瘤的相关症状。沉默表达的垂体腺瘤更具侵袭性[14-15]，准确进行垂体瘤的亚型分型对于垂体瘤的治疗有非常重要的意义[16]。

无功能垂体腺瘤患者的内分泌化验常有泌乳素升高、卵泡刺激素（FSH）与促黄体生成素（LH）下降的表现。电镜观察无功能垂体腺瘤中不含泌乳素腺瘤细胞，偶可见FSH、LH过度分泌细胞。这一结果证实无功能垂体腺瘤的泌乳素升高应是肿瘤压迫垂体柄引起的反馈性升高，FSH、LH的阳性表达可能为前文所述反馈性的促性腺激素分泌细胞的增生。

本组电镜结果发现了21例垂体瘤样细胞瘤。世界卫生组织中枢神经系统肿瘤描述该类肿瘤电镜下富含线粒体，光镜下可见梭形细胞[17]。该肿瘤纤维化明显，肿瘤质地偏硬韧，其胞质内含有大量微丝、粗面内质网及线粒体，提示细胞合成功能旺盛，能够合成大量的胶原[18]。胶原纤维的大量增多是此类肿瘤的形态学特征，成纤维细胞可能是胶原的主要产生细胞。文献报道线粒体在肝、肺、肾纤维化均发挥了重要作用[19-21]，这也为深入了解肿瘤的发生机制，进一步肿瘤分型提供了佐证。

综上所述，超微结构电镜在垂体腺瘤的诊断中能够提供更多的生物学信息，在临床中有比较重要的意义，值得推广。

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（收稿日期：2017-03-13 本文编辑：李岳泽）