酚妥拉明治疗危重症手足口病急性肾损害的临床观察

钱慧莉，王秀霞，阎志新，张有起，谢 菲

(1.河北省沧州市中心医院儿科，河北 沧州 061001；2.河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

·论 著·

酚妥拉明治疗危重症手足口病急性肾损害的临床观察

钱慧莉1，王秀霞2，阎志新1，张有起1，谢 菲1

(1.河北省沧州市中心医院儿科，河北 沧州 061001；2.河北医科大学第二医院儿科，河北 石家庄 050000)

目的探讨酚妥拉明治疗危重症手足口病急性肾损害的效果及价值。方法将危重症手足口病并发急性肺水肿患儿110例按随机数字表法分为治疗组和对照组各55例，2组均早期给予呼吸机机械通气、甘露醇降低颅高压、静脉丙种球蛋白支持及维持机体内环境稳定等综合治疗，在此治疗基础上治疗组给予酚妥拉明维持静脉滴注5 μg·kg-1·min-1，对比2组在用药前及用药后24 h肾功能监测指标[肌酐(creatinine,Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿β2微球蛋白(β2microglobulin，β2-MG),尿微量白蛋白(microalbumin，mAlb)]的变化。结果用药后治疗组早期肾损害敏感标志物尿β2-MG、mAlb低于对照组，肾脏损害程度明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组肾衰竭率5.5%(3/55)明显低于对照组的18.2%(10/55)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论酚妥拉明可减轻危重症手足口病患儿的急性肾脏损害，尤其对早期肾脏损害有较好的疗效。

手足口病；酚妥拉明；肾损害

手足口病是在世界范围内广泛流行的急性肠道病毒感染性疾病，多发生于学龄前儿童，5岁以下年龄组发病率最高[1]，危重症病例多由肠道病毒71型(enterovirus 71 virion，EV71)感染引起[2]，常常并发颅脑损害，出现脑炎、脑干脑炎、脑膜炎、脊髓炎、下肢急性迟缓性瘫痪等并发症[3-4],常短期内甚至数小时内出现神经源性肺水肿、肺出血甚至心肺脑功能衰竭综合征，并进一步导致患儿死亡[5-6]，此时机体正处于应激状态，交感神经兴奋，血液中血管活性物质的分泌明显增加，会引起肾小血管的急剧收缩痉挛，从而引起神经源性肾脏衰竭的发生[7]。由于早期肾损害无典型临床症状，不易被察觉，往往容易被忽视，如不早期发现并给予合理及时的治疗，肾损害将进一步加重出现肾功能不全，患儿会出现少尿、无尿，甚至不可逆性肾衰竭，使疾病的救治难度及病死率大大增加。随着一些敏感的、特异反映肾小管凋亡和坏死标志物[8]的发现，早期积极有效治疗急性肾损害已日益引起人们的关注。本研究立足于重症手足口病急性肾损害的发病机制，应用酚妥拉明治疗早期肾损害，并通过肾功能损害标志物肌酐(creatinine,Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、尿β2微球蛋白(β2microglobulin，β2-MG)、尿微量白蛋白(microalbumin，mAlb)的检测，观察该药物对早期急性肾损害的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008—2011年河北省沧州市中心医院儿科ICU收治的危重症手足口病并发急性肺水肿患儿110例，按随机数字法分为2组。治疗组55例，男性33例，女性22例，年龄3个月～3.5岁，3岁以下占96.4%(53/55)。对照组55例，男性32例，女性23例，年龄4个月～4.0岁，3岁以下占94.5%(52/55)。患儿均符合神经源性肺水肿诊断标准，均早期给予呼吸机机械通气，留置尿管。所有患儿无肾脏疾病史。2组性别、年龄、病情严重程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 危重症手足口病急性肺水肿诊断标准及机械通气指征均参照我国卫生部制定的《手足口病诊疗指南(2008)年版》[9]。2组患儿均应用呼吸机MAQUET_SERVOI机械通气治疗，选用辅助-控制通气(A/C)模式，均常规予甘露醇、静脉丙种球蛋白静脉滴注以及维持体温、血压、血糖等常规综合治疗。治疗组在呼吸机支持的同时，应用甲磺酸酚妥拉明注射液(上海旭东海普药业生产,规格10 mg，1 mL/支)维持泵入5 μg·kg-1·min-1。所有患者均在泵入药物前及药物治疗后的24 h，留置尿液标本 10 mL及静脉血3 mL，于标本采集后2 h内完成检测，血清Cr、BUN检测应用生化自动分析仪(HITACHI7600-020，日本日立株式会社生产)，尿β2-MG、尿 mAlb测定采用免疫比浊法，免疫试剂盒由北京北方生物技术研究所提供。

1.3 观察指标 观察比较2组患儿尿β2-MG,尿mAlb、Cr、BUN水平变化。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件完成数据分析。计量资料治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本的t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组用药前后肾功能指标比较 用药前2组尿β2-MG、尿mAlb、BUN和Cr差异均无统计学意义(P>0.05)。用药后24 h治疗组尿β2-MG和尿mAlb、BUN和Cr较治疗前降低，对照组BUN、Cr较用药前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组尿β2-MG、尿mAlb、BUN和Cr均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组用药前后肾功能指标比较

*P<0.05与用药前比较(配对t检验)

2.2 转归 治疗组放弃治疗1例，死亡3例，其余均存活，对照组死亡6例，其余存活，2组病死率差异无统计学意义(χ2=0.484，P>0.05)。2组共出现肾衰竭13例(5.5%)，治疗组3例，对照组10例(18.2%)，均在酚妥拉明治疗24～72 h出现；治疗组肾衰竭率明显低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.247，P<0.05)。

3 讨 论

手足口病是由多种肠道病毒引起的一种儿童常见急性传染病，已成为全球性的重要公共卫生问题[10]。目前EV71感染的病理机制并不完全清楚[11]，主要认为是机体在应激状态下交感神经强烈兴奋、儿茶酚胺类物质大量释放[12],作用于外周及内脏小血管，引起全身小血管急剧收缩，导致急性肺水肿、肺出血和多脏器衰竭等，是导致死亡的主要原因[13]，早期确诊并给予积极治疗对于改善患儿预后尤为重要[14-15]。目前呼吸机的早期使用可有效控制肺水肿，改善通气，减轻继发性缺氧性脏器损害[16-17]，大大降低了该病的病死率。但该疾病所并发的急性肾衰竭具有救治难度大、病死率高的特点，日益引起人们的关注，分析该疾病产生肾损害的机制如下。①机体的交感神经兴奋，引起肾脏小血管的痉挛收缩，继而使肾脏血流量急剧减少，肾小球滤过率出现快速下降，从而导致神经源性急性肾功能损害的发生。早有动物实验证明交感神经对肾脏功能具有多种调节作用，如果交感神经功能持续增强，就可导致肾脏血管的收缩、肾血流量的下降[18]。②目前在临床中肾损害及肾衰竭的治疗往往是在患儿出现尿少、无尿及Cr、BUN明显升高等临床表现后进行，早期肾损害往往不能给予干预治疗。由于肾脏小血管的收缩可导致肾组织的缺血性损伤，这种损伤又可引起肾脏组织结构的破坏，累积达到一定的程度才会导致肾小球滤过率的下降，当肾小球滤过率下降到约50%时方才出现血Cr和BUN水平升高，并且Cr的升高通常在肾脏受到损伤48～72 h后才会出现[19]，故早期肾脏功能损害临床表现隐匿，易被忽视，如不及时治疗，病情会进一步加重，直至肾功能不全、肾衰竭甚至危及生命。③因该疾病的治疗需积极使用甘露醇及严格限制入液量，这会使得肾血流量减少，肾脏损害进一步加重，并且该疾病一旦合并肾衰竭，会因为入液量受限而使治疗难度加大，大大增加了该疾病的病死率。所以，早期发现、诊断、干预是决定急性肾损害患者短期和长期预后的关键[19]。

及时发现早期的肾脏损害是非常重要的，Cr、BUN作为目前临床肾功能损害及肾衰竭的评价指标，因其敏感度欠佳，常导致肾损害诊断及治疗的延迟，而血尿β2-MG、尿mAlb这两项指标，经大量临床资料证实均为反映肾小球早期受损的敏感指标[20]。本研究选择了尿β2-MG、尿mAlb、BUN和Cr 作为手足口病早期肾功能损害的指标，观察组用酚妥拉明治疗后其降低尿β2-MG和尿mAlb的效果较降低BUN和Cr更敏感，故尿β2-MG和尿mAlb可以作为肾功能早期损害的敏感指标。与上述报道一致。

β2-MG是存在于血液中的小分子蛋白，能自由通过肾小球滤过膜，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和分解，而不经肾小管分泌，故从尿中的分泌量甚微，但当肾脏损害、肾小管重吸收功能受损时，尿中β2-MG排泄量就可明显增加[21]。由于肾小球滤过膜在正常情况下，膜静电荷的同性排斥，导致mAlb的绝大部分不能通过肾小球滤过膜，但炎症、免疫损伤或代谢异常等因素均可使得滤过膜上的电荷减少，静电荷间的排斥力降低，从而造成mAlb从尿中的漏出增多。本研究采用以上两项指标监测早期肾损害，具有较高的敏感度及准确度，能早期发现肾损害的发生。

血管活性药物酚妥拉明是非选择性α受体阻滞剂，可作用于外周小血管及内脏小血管的α受体，有一定程度的抑制血管收缩作用，该药不良反应小，临床中广泛用于改善微循环、抗休克治疗。目前已有较多研究证明酚妥拉明能减弱或阻止血液循环中肾上腺素及去甲肾上腺素[16]，用于重症手足口病急性肺水肿患儿，有拮抗应激状态下儿茶酚胺效应的作用，可阻滞外周及内脏血管的α受体，使全身外周小血管舒张，能一定程度缓解急性肺水肿，同时也可减轻应激性急性肾脏损害，解除肾小血管的痉挛，扩充血容量，增加肾脏的血灌注，从而达到有效减轻肾损害及预防肾衰竭的作用。本研究结果显示，酚妥拉明对急性肺水肿患儿早期肾脏损害有较好的疗效，能有效减轻肾损害，预防肾衰竭，使用过程治中无任何不良反应发生。

综上所述，急性肾损害如能早发现和及时治疗，可使肾脏损害逆转至正常。本研究在早期发现肾脏功能损害的基础上，用酚妥拉明改善肾脏循环，减轻肾损害，预防肾衰竭，临床获得较理想的效果，并且此药物价格低廉，不良反应小，在临床中有较好的使用前景。此外，该药物对危重症手足口病患儿具有多脏器保护作用，有待临床进一步探讨。

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(本文编辑：许卓文)

2017-03-02；

2017-03-29

钱慧莉(1975-)，女，河北河间人，河北省沧州市中心医院副主任医师，医学硕士，从事儿科疾病诊治研究。

R512.5

B

1007-3205(2017)06-0727-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.06.026