血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能的影响

陈士卉，陈光艳，纪书成

(涟水县中医院：1.药剂科；2.内分泌科；3.老年科，江苏淮安 223400)



·经验交流· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.19.036

血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能的影响

陈士卉1，陈光艳2，纪书成3

(涟水县中医院：1.药剂科；2.内分泌科；3.老年科，江苏淮安 223400)

目的 探讨血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能的影响。方法 将2013年1月至2016年2月该院收治100例糖尿病肾病患者随机分为对照组与观察组各50例，对照组采用常规对症处理，口服二甲双胍+贝那普利+格列齐特，观察组在此基础上加用血必净注射液，连续治疗3周。比较两组治疗前、治疗3周后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)、脂蛋白[Lp(a)]、组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)、凝血酶调节蛋白(TM)、血管性假性血友病因子(vWF)、内皮素(ET)等糖代谢、肾功能指标、凝血纤溶及血管内皮指标的变化，并比较两组治疗后不良反应的发生情况。结果 治疗3周后，两组患者FPG、2 h PG、HbA1c、BUN、Scr、U-TP、TM、vWF、ET、Lp(a)、PAI-1水平较治疗前均降低，且观察组上述指标均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者t-PA、AT-Ⅲ水平均较治疗前上升，且观察组t-PA、AT-Ⅲ均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。两组治疗期间均未见药物不良反应。结论 采用血必净注射液治疗糖尿病肾病，可明显改善患者的糖代谢，优化其肾功能，维持患者凝血纤溶系统平衡，改善患者血管内皮功能。

血必净注射液；糖尿病肾病；凝血纤溶系统；内皮功能

糖尿病肾病系由慢性高血糖所致代谢紊乱、血流动力学改变引起的肾小球硬化症，为糖尿病常见并发症，是导致患者死亡的重要原因[1]。目前尚未完全阐明糖尿病肾病的机制，多认为与氧化应激反应、血管活性因子、蛋白质非酶糖化、多元醇通路激活、炎性因子介导等共同作用有关[2]。才真等[3]发现，凝血纤溶系统异常均参与糖尿病肾病的发病过程。糖尿病肾病凝血因子活性上调，导致肾小球细胞外基质增多，引起纤维蛋白沉积，造成肾小球硬化。同时糖尿病肾病患者炎症及免疫系统激活，可促进纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)表达、抑制组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放，导致机体处于高凝状态，抑制肾小球纤维蛋白溶解，促进细胞外基质沉积，加快肾小球硬化进展。此外，微血管内皮细胞损伤同样在糖尿病微血管病变中有其重要作用，高倩等[4]认为，血管性假性血友病因子(vWF)、内皮素(ET)表达上调均与糖尿病肾病的血管内皮损伤有关。早期对糖尿病肾病的治疗主要采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物，且可通过下调炎症表达，延缓糖尿病肾病进展，但疗效有限。血必净注射液的主要成分为赤芍、红花黄色素A、当归、丹参素、川芎嗪等活血化瘀药物，可减少炎性渗出、改善微循环、抑制血小板聚集。且曹莉等[5]发现，血必净可拮抗内毒素，改善凝血机制异常，调控机体免疫反应。基于此，为探讨血必净注射液对糖尿病肾病患者凝血纤溶系统及血管内皮功能的影响，本院对收治的100例患者进行了对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2016年2月本院收治的100例糖尿病肾病患者。纳入标准：(1)符合中华医学会糖尿病分会通过的糖尿病肾病诊断标准[6]；(2)有确切糖尿病病史，连续3次尿蛋白排泄率(UAER)检查均在20～200 μg/min，伴持续性蛋白尿症状；(3)年龄大于18岁；(4)未进行透析治疗；(5)自愿签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)过敏体质者；(3)依从性差，无法规律用药者；(4)合并原发性肾脏疾病者；(5)合并严重心脑血管、肝脏及造血系统原发病者；(6)合并恶性肿瘤者；(7)入组1个月内有糖尿病酮症酸中毒等代谢紊乱或急慢性感染者。按随机数字表法将患者分为对照组与观察组，各50例。观察组男27例，女23例；年龄25～79岁，平均(55.6±10.5)岁；体质量指数(BMI)(25.6±2.1)kg/m2，糖尿病病程(8.2±3.5)年；收缩压(119.5±1.7)mm Hg，舒张压(78.9±3.4)mm Hg。对照组男26例，女24例；年龄24～78岁，平均(55.9±10.3)岁；BMI(25.7±2.2)kg/m2，糖尿病病程(8.6±3.1)年；收缩压(119.7±1.5)mm Hg；舒张压(78.6±3.5)mm Hg。两组患者性别、年龄、BMI、糖尿病病程、血压等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经本院伦理委员会审批通过。

1.2 方法 两组患者均给予饮食控制，限蛋白质摄入量(0.6～0.8 g·kg-1·d-1)，限氯化钠摄入量(6 g/d)，控制血压(舒张压80～85 mm Hg)，纠正水电解质紊乱，纠正酸中毒。对照组采用二甲双胍(华润双鹤药业股份有限公司，批号20100804，规格0.25 g)+贝那普利(深圳信立泰药业股份有限公司，批号20100506，规格10 mg)+格列齐特(辽宁诺维诺制药有限公司，批号20100830，规格80 mg)方案。口服二甲双胍0.5～2.0 g/d，分2～3次服用；口服贝那普利，每次10 mg，每日1次；口服格列齐特，80～320 mg/d，分2～3次服用，共治疗3周。观察组在对照组基础上加用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，批号20110518，规格10 mL)治疗，50 mL血必净注射液+250 mL生理盐水静脉滴注，每日1次，共治疗3周。

1.3 观察指标 两组均于治疗前、治疗3周后测定各项指标的变化。(1)糖代谢指标。抽取空腹肘静脉血5 mL，采用雅培血糖仪，应用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)水平；采用美国IMMULITE检测仪，应用化学发光测定糖化血红蛋白(HbA1c)水平。(2)肾功能指标。采用德灵RXL全自动生化分析仪测定血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(U-TP)水平。(3)凝血纤溶指标。脂蛋白[Lp(a)]采用免疫比浊法测定，t-PA、PAI-1、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)采用发色底物法检测，试剂购自武汉博士德生物工程有限公司，仪器为美国贝克曼库尔特ACL9000型全自动血凝分析仪、美国Alisei全自动酶联免疫分析仪，严格参照试剂使用说明进行操作。(4)血管内皮指标。采用酶联免疫吸附试验测定血凝血酶调节蛋白(TM)、vWF水平，放射免疫法测定血ET水平，试剂盒均购自上海西唐生物科技有限公司，严格参照试剂使用说明操作。(5)观察两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后糖代谢指标比较 治疗前，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3周后，两组FPG、2 h PG、HbA1c水平较治疗前均降低，且观察组上述3项指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后糖代谢指标比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与对照组治疗3周比较

2.2 两组治疗前后肾功能指标比较 治疗前，两组BUN、Scr、U-TP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3周后，两组BUN、Scr、U-TP水平较治疗前均降低，且观察组上述3项指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后肾功能指标比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与对照组治疗3周比较

2.3 两组治疗前后凝血纤溶指标比较 治疗前，两组各项凝血纤溶指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3周后，两组Lp(a)、PAI-1水平均降低，t-PA、AT-Ⅲ水平均上升，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，且观察组Lp(a)、PAI-1水平均低于对照组，t-PA、AT-Ⅲ水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后凝血纤溶指标比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与对照组治疗3周比较

2.4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较 治疗前，两组血管内皮功能各项指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3周后，两组患者TM、vWF、ET均较治疗前降低，且观察组上述3项指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后血管内皮功能指标比较

*：P<0.05，与同组治疗前比较；#：P<0.05，与对照组治疗3周比较

2.5 两组治疗后不良反应发生情况比较 两组患者治疗前后均完成肝肾功能及心电图检查，无1例出现与药物相关肝肾功能损伤。

3 讨 论

糖尿病肾病系糖尿病常见慢性微血管并发症，临床表现为水肿、蛋白尿、肾功能进行性降低等，若未及时干预可能进展为终末期尿毒症，影响患者预后。近年来，有研究发现，全身炎性反应、凝血纤溶机制异常、血管内皮功能损伤均参与糖尿病肾病的发病过程[7]。糖尿病患者凝血系统活化，抗凝血酶活性降低，凝血因子水平上调。徐丰博等[8]发现，凝血因子及凝血酶原均受到胰岛素水平、血浆葡萄糖水平的影响，且随血糖水平的上调而上升。同时糖尿病患者多存在获得性蛋白C缺陷，其对活化凝血因子Ⅴ、Ⅶ中和作用降低，导致凝血系统激活，且糖尿病肾病患者血浆凝血因子上升较单纯糖尿病更为显著，其凝血亢进现象更明显。也有学者提出，大部分糖尿病肾病患者其AT-Ⅲ活性均处于较低水平[9]。AT-Ⅲ为人体内关键抗凝物质，正常生理条件下，可与肝素结合抑制凝血酶活性，促进凝血因子灭活，而病理状态下，血AT-Ⅲ表达下调，引起血栓形成。本研究发现，糖尿病肾病患者治疗前PAI-1、Lp(a)处于较高水平，AT-Ⅲ表达水平较低，与上述结论一致。

纤溶系统为维持机体血液通畅的关键系统，t-PA、PAI-1则为机体纤溶调节的关节物质，二者功能平衡是预防血栓形成的前提[10]。t-PA可激活组织纤溶酶原使其转化为纤溶酶，促使纤维蛋白降解。PAI则可与t-PA结合形成复合物，促使t-PA丧失活性，并抑制人体纤溶系统功能。t-PA作用弱化或PAI作用强化均可引起纤溶调节失衡，减弱局部纤溶作用，引起血流灌注不足，造成血管内皮功能受损[11]。且一般糖尿病患者均存在胰岛素抵抗表现，长期高血糖、高胰岛素水平可能导致血管内皮细胞合成及释放高水平PAI-1，抑制t-PA释放，影响纤溶功能[12]。同时糖尿病肾病患者血浆PAI活化更为显著，其细胞外基质释放过多，t-PA参与肾小球、血管内血栓及基质降解过程，并抑制丝氨酸蛋白酶活性，最终阻断纤溶酶原转化为纤溶酶，引起t-PA、PAI-1表达失衡[13]。本研究中，糖尿病肾病患者在接受治疗前，t-PA表达水平较低，PAI-1表达水平较高，二者调节平衡失衡，证实糖尿病肾病患者存在明显纤溶抑制表现。

此外，微血管内皮细胞损伤同样参与糖尿病肾病的发病过程。TM为血管内皮细胞表层糖蛋白，来源于血管内皮细胞[14]。正常生理状态下，TM是保护血管内皮细胞的关键物质，其对凝血酶有高度亲和力，促进蛋白C表达上调，抑制凝血反应，发挥抗凝效应。而糖尿病肾病患者血管内皮细胞受损，可溶性TM片段水平上调，蛋白C活性降低，抗凝效应弱化，导致机体抗凝抑制，使得血液处于高凝状态，加重内皮细胞损伤[15]。vWF为血管内皮细胞产生的糖蛋白，可介导血小板黏附于血管受损部位，同时可与Ⅷ结合，保护血管内皮功能，vWF上调，提示微血管病变发生。ET为缩血管肽物质，组织缺氧或微循环障碍条件下，血管内皮细胞受损加重，ET释放增多。且熊晓清等[16]发现，ET与糖尿病患者HbA1c表达呈正相关。同时ET参与了糖尿病肾病患者肾脏病变的进展过程。肾脏为合成及分泌ET的关键器官，随糖尿病病程的增加，患者内皮细胞受损加重，ET释放增多，血管痉挛加重，血管内皮功能进一步受损，肾小球血管通透性增加。本研究发现，治疗前，所有患者TM、vWF、ET均处于较高水平，提示糖尿病肾病患者血管内皮功能受损相对严重。

血必净注射液的主要成分为川芎嗪、赤芍、丹参素、红花黄色素等，川芎嗪有钙离子拮抗作用，可抑制红细胞聚集，拮抗血小板聚集及黏附，抑制血栓形成；丹参素则可选择性抑制血小板合成，同时可扩血管，改善机体微循环，保护血管内皮功能；红花黄色素则可抗凝血、抑制血栓形成，同时具备较好的耐缺氧能力，有显著的抗炎作用，可通过降低蛋白尿水平，改善糖尿病肾病患者的肾脏炎性反应。且药理学研究证实，活血化瘀中药可增加血流量，降低毛细血管通透性，改善局部血液循环，减少血小板黏附及聚集，促进凝血纤溶系统恢复正常[17]。本研究中，对照组采用常规对症处理，观察组加用血必净注射液治疗，结果发现，观察组患者治疗后糖代谢指标、肾功能指标改善幅度均优于对照组，同时患者凝血纤溶系统指标及血管内皮细胞功能均显著改善。

综上所述，在糖尿病肾病患者的临床治疗中，加用血必净注射液治疗，可改善患者肾功能、血管内皮功能，维持凝血纤溶系统平衡，有较高的临床应用价值。

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陈士卉(1975-)，副主任药师，本科，主要从事药事管理与临床药学方面的研究。

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1671-8348(2017)19-2707-04

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