脱氧胆酸在大肠癌形成过程中的作用

李 雪 综述，南 琼 审校

(昆明医科大学附属医院消化内科,昆明 650032)

·综 述·

脱氧胆酸在大肠癌形成过程中的作用

李 雪 综述，南 琼△审校

(昆明医科大学附属医院消化内科,昆明 650032)

脱氧胆酸；大肠肿瘤；发生机制；饮食因素

胆汁酸中的脱氧胆酸是一种肿瘤刺激因子，在大肠癌的发展过程中起着重要的作用。大肠癌的形成是一个多阶段的过程，脱氧胆酸可以通过多种机制诱导大肠癌的发生，同时可以通过合理的饮食降低脱氧胆酸的浓度以预防大肠癌的发生。

大肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一，在西方国家其发病率居恶性肿瘤的第2～3位。近年来，随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，大肠癌的发病率也日益增加，在我国其发病率已经跃居恶性肿瘤的第3～5位[1]。大肠癌的形成是一个多阶段的过程，从腺瘤形成和发展到上皮不典型增生逐渐加重，最后进展为恶性肿瘤，这个过程被称为腺瘤-癌序列[2]。胆汁酸分为初级胆汁酸和次级胆汁酸。初级胆汁酸，是肝脏中胆固醇合成的，包括胆酸和鹅脱氧胆酸。初级胆汁酸被分泌到十二指肠，促进脂肪的消化和吸收，大部分初级胆汁酸在回肠末端重吸收，然后通过门静脉运输回肝脏，少量未吸收的初级胆汁酸进入大肠，在肠道厌氧菌作用下转化成次级胆汁酸,次级胆汁酸包括脱氧胆酸和石胆酸[3]。次级胆汁酸中的脱氧胆酸与大肠癌的发生密切相关，以下将对脱氧胆酸在大肠癌形成过程中的作用作一简要综述。

1 脱氧胆酸诱导大肠癌发生的证据

脱氧胆酸诱导大肠癌发生的证据在流行病学、动物实验研究和细胞实验研究中都得到了证明。(1)Bernstein等[4]通过动物实验研究表明，喂食脱氧胆酸的小组与对照组相比粪便中的脱氧胆酸水平明显升高，并且大肠癌的发生率也明显增加，表明脱氧胆酸可以诱导大肠癌的发生。(2)Kawano等[5]通过流行病学研究证明肿瘤组患者粪便脱氧胆酸水平明显高于控制组，并且在肿瘤组中，脱氧胆酸水平高的一个组比脱氧胆酸水平低的一个组大肠癌的复发风险高，这表明高浓度脱氧胆酸可促进大肠肿瘤发生与发展。(3)Pai等[6]通过细胞实验研究表明，脱氧胆酸通过激活信号转导通路促进大肠癌上皮细胞的侵袭和生长。

2 脱氧胆酸诱导大肠癌的发生机制

2.1 脱氧胆酸通过表皮生长因子受体(EGFR)-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Wnt /β-catenin信号通路的致癌作用 EGFR-MAPK信号通路已被证实在大肠癌的发生、发展过程中起作用。脱氧胆酸诱导的EGFR-MAPK信号通路机制如下：(1)通过激活MAPK信号通路导致原癌基因激活蛋白-1(AP-1)活化和抑癌基因p53的抑制[7]；(2)通过MUC2(结肠癌中异常表达的一种黏蛋白)激活细胞外信号调节激酶(EPK)信号通路[8]。Wnt/β-catenin信号通路的突变多数情况下能引发大肠癌。CBP和p300介导Wnt信号通路靶基因表达的改变，使β-catenin的核转位影响Wnt信号通路的几个关键表达模式的下游靶点，包括survivin、Cyclin D1和c-myc靶点[9]。此外，脱氧胆酸可以诱导Wnt/β-catenin信号转导通路中的环氧合酶-2(COX-2)的表达和前列腺素E2(PGE2)的合成[10]。其作用机制有两种：(1)通过蛋白激酶-C(PKC)依赖机制诱导COX-2 的表达和PGE2 的合成。PGE2通过EP2激活GS轴蛋白β-catenin信号转导通路，诱导Bcl-2蛋白抑制细胞凋亡[11]。(2)通过AP-1 基因诱导COX-2的表达。AP-1 基因是一种原癌基因，脱氧胆酸通过增加AP-1复合物C-JUN 蛋白的磷酸化，从而抑制PKC 途径的激活。此外，AP-1 的转录因子复合物,通过CAMP 作用激活COX-2 启动子,诱导COX-2 的表达[12]。Wnt2在结肠癌细胞中高度表达，它能增强Wnt/β-catenin信号转导通路靶基因的表达；更重要的是，耗减或消除大肠癌内表达的Wnt2不仅能减少Wnt/β-catenin靶基因的表达，并且能够抑制大肠癌细胞增殖[13]。

2.2 脱氧胆酸导致基因组的不稳定 脱氧胆酸诱导的基因组不稳定性有多种机制，包括DNA的氧化损伤，线粒体及内质网的损伤，微核率和染色体非整倍体突变[14]。其机制如下：(1)脱氧胆酸诱导DNA的氧化损伤，是在长期的高浓度脱氧胆酸的作用下使细胞硝基化和氧化，而使细胞凋亡或发生DNA损伤，DNA损伤的细胞继续在长期高浓度脱氧胆酸的作用下发生突变，经过长期的突变和自然选择最后发展为癌症细胞[15]。此外，脱氧胆酸可以使DNA错配修复酶的功能障碍而导致几个DNA错配修复基因(如APC和TP53)发生突变，这种DNA错配修复功能的障碍是基因组中微区突变的结果[16]。(2)脱氧胆酸诱导线粒体及内质网的损伤是通过线粒体的损伤产生过量的活性氧(ROS)，过量ROS的产生使 Ca离子通过三磷酸肌醇和兰尼碱受体的活化从ER膜释放，损坏了ER膜并导致蛋白质折叠，并且过量的ROS的产生超过了细胞的抗氧化能力，最终导致结肠上皮细胞死亡[17]。(3)脱氧胆酸诱导微核率和染色体非整倍体突变的机制有两种：通过着丝粒和端粒的不稳定导致染色体的缺失和易位；通过基因控制有丝分裂的过程导致染色体不对称偏析，发起自催化核型，最后进展为癌细胞[18]。

2.3 脱氧胆酸对结直肠癌细胞增殖与凋亡的作用 脱氧胆酸在肿瘤形成的前期是强烈的促进因素，可以通过多种机制促进癌前病变发展为大肠癌。其诱导细胞增殖与凋亡的机制如下：(1)通过酪氨酸磷酸化的稳定和转位的β-catenin进入细胞核并刺激uPA、uPAR和cyclin D1的表达。酪氨酸磷酸化分解β-catenin从而诱导细胞黏附损失，uPA/uPAR受体介导的蛋白水解酶降解细胞外基质并伴随cyclin D1/uPA/uPA诱导细胞增殖，从而提高结肠癌细胞的生长和进展。(2)半胱天冬酶Caspase 是一类凋亡特异性蛋白酶，对细胞凋亡的反应起着关键作用，它通过激活特定的信号触发细胞基质的蛋白水解，从而执行凋亡发生。其激活主要有两个途径，包括内源性途径和外源性途径，内源性途径即线粒体依赖途径，线粒体细胞色素c释放到细胞质中的细胞应力，在ATP存在的情况下，它与Apaf-1联合，增强caspase-9活化和内源性底物PARP裂解，导致细胞凋亡。外源性途径即死亡受体介导的信号传导途径，死亡受体通过与“死亡配体”特异性结合后将凋亡信号由胞外传入胞内，激活Caspase-8,导致细胞凋亡[19]。见图1。

3 饮食因素对脱氧胆酸致大肠癌作用的影响

3.1 低脂饮食 饮食中的脂肪摄入过高导致肝脏合成的胆固醇和胆汁酸增加。脂肪、固醇类、胆汁酸在肠腔内经代谢生成致癌物质(脱氧胆酸)可促使腺瘤生长和演变,诱导上皮增生进而使肿瘤恶变[20]。并且越来越多的研究表明，脱氧胆酸可以促进大肠癌的发生、发展。因此，低脂饮食可以通过降低脱氧胆酸水平降低大肠癌的发生与发展。

3.2 高膳食纤维摄入 膳食纤维是一种不被人体消化吸收的碳水化合物，但确是人体必需的膳食成分。日常生活中的新鲜蔬菜、水果、豆类全麦类食品等都富含丰富的膳食纤维，高膳食纤维的摄入可以通过降低脱氧胆酸的浓度预防结肠癌的发生。其作用机制如下：(1)缩短排泄物的运输时间从而减少致癌物脱氧胆酸的暴露；(2)在结肠中发酵产生短链脂肪酸具有抗增殖、凋亡、分化的特性；(3)改善肠道菌群，为益生菌的增殖提供能量和营养；(4)促进肠蠕动并吸附肠道中的有害物质(脱氧胆酸)以便排出[21]。

3.3 高钙和维生素D的摄入 越来越多的证据表明，钙和维生素D可以防止大肠肿瘤的发展。钙可以与脱氧胆酸结合形成不溶性的皂化物，减轻其对肠上皮的刺激及毒性作用。Aggarwal等[22]的研究表明，高维生素D饮食可以减少细胞增殖、分化和凋亡。Park等[23]的研究也表明钙稳态为癌性肿瘤发展的关键抑制因素，维生素D的活性代谢物在肠道起到钙吸收中介的角色，以防止稳态中断。此外除了防止结直肠癌变，维生素D和钙都不同程度地参与生物反应，如抑制由内源性或外源性因素引起的DNA合成双链断裂,从而降低患结直肠癌或腺瘤的风险[24]。

图1 脱氧胆酸诱导大肠癌的发生机制

3.4 维生素B6的摄入 研究表明维生素B6显著降低了粪便脱氧胆酸的生成，并显著降低脱氧胆酸与石胆酸的比值，而且维生素B6通过提高粪便黏蛋白的水平改变了结肠腔的环境[25]。

4 结 论

大肠癌的发生是一个多阶段的过程，脱氧胆酸在大肠癌发展过程中发挥着重要作用，其发生机制和影响因素错综复杂。尽管脱氧胆酸促进大肠癌发生的作用在流行病学、动物与细胞学实验等研究中得以证实，但其具体机制并未明确。进一步充分了解脱氧胆酸促进大肠癌发生的具体机制及降低脱氧胆酸的因素，有助于大肠癌的预防、诊断和治疗。

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李雪(1991-)，在读硕士，主要从事大肠癌发病机制的研究。△

，E-mail:nanqiong@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.040

R735.3+4

A

1671-8348(2017)22-3141-04

2017-02-22

2017-04-10)