西妥昔单抗用于全RAS野生型晚期结直肠癌患者维持治疗的临床研究

向 芳，谢小军，殷先利

(湖南省肿瘤医院消化泌尿内科，湖南 长沙 410013

西妥昔单抗用于全RAS野生型晚期结直肠癌患者维持治疗的临床研究

向 芳，谢小军，殷先利

(湖南省肿瘤医院消化泌尿内科，湖南 长沙 410013

目的探讨西妥昔单抗联合卡培他滨用于全RAS野生型晚期结直肠癌(MCRC)患者的维持治疗的疗效和安全性。方法26例不可手术的全RAS野生型MCRC患者，一线使用西妥昔单抗+FOLFIRI方案联合化疗12周，经实体瘤疗效评价标准1.1(RESIST1.1)评估达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者，进入西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗阶段，直至病情第一次进展，病情进展后再引入西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗，至第二次病情进展，结束本次研究。结果治疗后24例患者进入维持治疗阶段，并均达到第一次无疾病进展生存时间(PFS1)，17例患者达到PFS2，中位PFS1和中位PFS2分别为13.5个月和4.2个月。维持治疗中未观察到严重不良反应。结论西妥昔单抗联合卡培他滨用于全RAS野生型MCRC患者诱导治疗后维持治疗安全、有效。

晚期结直肠癌；西妥昔单抗；维持治疗

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全球恶性肿瘤的第3位，并且约有25%的患者在初诊阶段已有潜在转移，在结直肠癌的整个发展过程中，也会有50%左右的患者会发生转移[1]。虽然近年来由于结直肠癌的普查和肿瘤标志物的应用，结直肠癌的早期诊断率得到提高，使结直肠癌整体死亡率有所下降，但转移性结直肠癌(mCRC)的死亡率仍居高不下[2，3]。

目前，氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂(FOLFOX/XELOX)或伊立替康(FOLFIRI)为主的方案是转移性结直肠癌患者最主要的治疗方案[4]，但疗效不尽人意。近年来，以西妥昔单抗和贝伐珠单抗为主的分子靶向药物在转移性结直肠癌的治疗中取得较好疗效，开创了靶向治疗的新纪元[5]。但如何优化这两种靶向药物的治疗顺序，一直是临床关注的热点问题。对于KRAS基因突变型转移性结直肠癌患者，一线选择贝伐珠单抗，进展后继续贝伐珠单抗联合二线化疗是较为理想的策略[6]。贝伐单抗在维持治疗中的作用也获得肯定，尤其是联合卡培他滨的维持治疗。但对于全RAS基因野生型转移性结直肠癌患者，表皮生长因子(EGFR)抑制剂西妥昔单抗联合化疗可以作为首选方案，特别是对于转移性结直肠癌潜在可切除患者，西妥昔单抗联合化疗是较好的转化治疗方案[7]。但是西妥昔单抗是否可以用于一线治疗后的维持治疗，一直困扰着临床医生，国内外的相关研究很多，但一直缺乏可靠的数据支持。本研究将对24例晚期结直肠癌患者一线使用西妥昔单抗+FOLFIRI方案联合化疗12周后，随机分为靶向联合卡培他滨维持治疗组和单纯卡培他滨维持治疗组。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2015年1月至2016年1月湖南省肿瘤医院病理学确诊的不可手术mCRC患者26例，其中男18例，女8例，年龄28～69岁[(54.9±11.5)岁]，均为IV期结直肠癌，病理类型均为腺癌，且经焦磷酸测序技术检测为RAS野生型，一般情况较好，ECOG体力状态评分均在0～2分，预计生存时间≥3个月；治疗前实验室检查肝、肾功能、血常规及心电图基本正常；既往均未曾接受过针对转移性病灶的全身化疗；有可评价的客观病灶并经CT/MR检查确诊：所有患者中仅肝转移的11例(45.83)，仅肺转移的3例(12.5%)，仅腹膜转移的1例(4.17%)，腹膜后或盆腔转移的2例(8.33%)，2个以上部位转移的7例(29.17%)。

1.2方法所有患者均一线使用西妥昔单抗+FOLFIRI方案联合化疗12周。FOLFIRI方案(药物及剂量：伊利替康 180 mg/m2静脉滴注 90 min，d1，亚叶酸钙 200 mg/m2静脉滴注 2 h，d1，氟尿嘧啶 400 mg/m2静脉推注，d1，氟尿嘧啶 2400 mg/m2微电脑化疗泵入 46 h)。每2周一次共6周期；西妥昔单抗(商品名：爱必妥，批号：133383)每周一次，第1周500 mg/m2，第2周开始250 mg/m2直至第12周，西妥昔单抗应先于化疗药物前使用，两者间隔2小时以上。给药前30 min常规给予西咪替丁0.4 g、地塞米松5～10 mg静脉滴注，苯海拉明20 mg肌肉注射，然后静脉滴注西妥昔单抗。通过12周治疗后的患者，详细记录客观病灶变化情况，经实体瘤疗效评价标准1.1(RESIST1.1)评估达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的患者，进入西妥昔单抗+卡培他滨维持治疗阶段：停用FOLFIRI方案化疗，继续每周给予西妥昔单抗一次，250 mg/m2，同时给予卡培他滨1000 mg/m2，2次/日，第1～14天，每3周为一周期，直至病情第一次进展(PFS1)，病情进展后继续西妥昔单抗联合FOLFIRI方案治疗，至第二次病情进展(PFS2)，结束本次研究。

1.3疗效及毒副反应评估每位入组患者至少完成3个周期化疗，如患者3个周期内病情进展明显，并证实为PD者，或出现3～4级毒副反应者，则停止治疗。3周期后证实为CR、PR或SD的患者应继续化疗3周期然后进入维持治疗，接受治疗后，每周期行血常规、尿常规、大便常规和肝肾功能检查，每3周期复查全胸+全腹CT评价疗效，详细记录客观病灶变化情况，必要时行MRI、全身骨扫描及PET-CT扫描。疗效评价按RECIST1.1标准分为CR、PR、稳定(SD)和进展(PD)。毒副反应按世界卫生组织(WHO)抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准分为1～4级。客观缓解率(ORR)=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD。

1.4生存期随访采用门诊随访及电话等方式进行随访。随访截止日期为2017年5月31日或出现终点事件(死亡)。观察患者的中位第一次无疾病进展生存时间(PFS1)和第二次中位无疾病进展生存时间(PFS2)。

1.5统计学方法采用SPSS 16.0进行统计分析。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。中位生存期计算运用SPSS的Kaplan-Meier法计算。

2 结果

2.1化疗完成情况26例患者中，有24例完成了一线化疗计划并获得PR或CR，另有1例因经济原因不继续靶向治疗；1例因疾病进展提前退出研究。24例患者完成一线化疗计划后，获得爱必妥慈善免费援助药品的支持，进入维持治疗阶段。

2.2不良反应维持治疗期间主要不良反应是痤疮样皮疹(83.33%)、口腔黏膜炎(29.17%)、手足综合征(25%)、白细胞减少(16.67%)、血小板减少(8.33%)。所有不良反应通过药物治疗后可以改善，并没有因为不良反应影响维持治疗和疾病进展后的额外治疗。见表1。

表1 不良反应情况

2.3疗效24例患者进行了西妥昔单抗联合卡培他滨联合的维持治疗，全部患者都达到了PFS1，17例患者达到PFS2。经统计中位PFS1时间为13.5月[(95%可信区间(CI)11.21～14.80]，PFS2为4.2个月(95%CI：0.98～5.02)。PFS1和PFS2的曲线如图1。维持治疗中未观察到严重不良反应。

图1 生存曲线 a：PFS1；b：PFS2

3 讨论

西妥昔单抗和帕尼单抗是作用于表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体，抑制其下游的信号通路的传导，有大量文献研究表明KRAS基因第二外显子的第12、13号密码子突变预示着对西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗无效[8、9]。近年来更多的证据研究表明KRAS第二外显子以外的突变以及NRAS突变也可以预测对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗无效[10]，而FIRE-3试验的更新分析发现，当考虑所有RSA突变时，RAS突变患者接受化疗联合西妥昔单抗治疗后，PFS显著低于接受FOLFIRI联合贝伐单抗者[11]。因此，目前认为，具有任何已知的KRAS基因或NRAS基因突变均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗治疗。

多项研究证实西妥昔单抗联合化疗可以显著延长全RAS野生型晚期结直肠癌的PFS和OS。西妥昔单抗在晚期野生型结直肠癌的姑息治疗和转化治疗的地位无容置疑，联合西妥昔单抗可以将野生型患者的可切除率由32%提高至60%[12]。对于不可手术的晚期结直肠癌患者，肿瘤内科医生希望能获得最好的OS，通过一段时间的有效化疗控制病情后，进行维持治疗是非常必要的。徐瑞华等证实一线治疗后给予卡培他滨维持治疗能够延长晚期结直肠癌患者的TTP和PFS[13]，这也是第一个针对中国的人群的维持治疗的随机研究。2014年ESMO关于mCRC的管理共识认为，对于治疗后稳定的mCRC患者在治疗后引入贝伐单抗维持治疗是有效的，贝伐单抗联合氟脲类药物进行维持治疗可以明显延长患者的PFS和OS[14]。

很多人也在思考西妥昔单抗在晚期mCRC患者的维持治疗中是否可行？CoinB研究对比了RAS野生型mCRC患者12周西妥昔单抗联合mFOLFOX诱导化疗后，分别停药观察和西妥昔维持治疗的区别，结果发现2组PFS为12.2个月vs14.3个月[15]。NORDIC 7研究认为接受西妥昔单抗联合持续北欧FLOX方案治疗的患者PFS与单纯持续北欧FLOX方案相比，差异并无统计学意义[16～18]。

NORDIC 7.5研究也同样是针对KRAS野生型mCRC患者使用西妥昔单抗的维持治疗的研究，其结果客观缓解率(RR) 62%，PFS 8.0月，OS 23.2月。MACRO-2研究主要是比较西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗8周期后，一组继续化疗联合西妥昔单抗，另一组予以西妥昔单抗维持治疗，得出的结论认为KRAS野生型结直肠癌患者在诱导化疗后给予单药西妥昔单抗维持治疗并不亚于靶向治疗联合化疗[19]。袁响林等研究发现，卡培他滨联合西妥昔单抗在一线治疗全RAS野生型晚期大肠癌患者的中位PFS达到16.7个月，大大超过预期，而且耐受性良好。

西妥昔单抗的主要不良反应是皮肤反应，发生率为80%以上，主要表现为痤疮样皮疹，但一般表现为轻-中度，少见重度(3～4级)且大多数皮肤反应发生在治疗的前3周内。皮疹是可逆的，按照治疗指南处理，通常在中断治疗后皮肤症状可以自行消退，并无后遗症发生；且皮疹发生和严重程度通常与剂量不相关，长期治疗时皮疹的严重程度可降低[20]，另外，皮疹的程度与疗效正相关[21]，皮疹的出现可以给患者带来治疗的信心。而口腔黏膜炎以及手足综合征均为卡培他滨带来的副作用，3～4级少见[22]，卡培他滨减量或给予维生素B12可以改善。几乎所有患者可以耐受长期西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的不良反应。

本研究中，发现全RAS野生型mCRC患者在12周西妥昔单抗联合化疗后给予西妥昔单抗联合卡培他滨维持治疗的中位PFS1达到13.5个月，而且进展后再次引入化疗，PFS2仍然有4.2个月。这一研究结果与贝伐单抗联合卡培他滨维持治疗的结果(PFS11个月)[23]比较接近，而且毒副反应小，基本可以耐受。虽然样本量较少，而且大部分患者还未达到OS，但是就目前的结果看来西妥昔单抗用于mCRC患者的维持治疗无论是疗效还是毒副作用都是可行的。

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FeasibilityofcetuximabasamaintenancetreatmentinpatientswithRASwild-typeadvancedcolorectalcancer

XIANGFang，XIEXiao-jun，YINXian-li

(DepartmentofDigestiveandUrinaryMedicine，HunanCancerHospital，Changsha410013，China)

YINXian-li

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of cetuximab combined with capecitabine in the maintenance of RAS wild-type advanced colorectal cancer.MethodsFor 26 patients with unresectable RAS wild-type advanced colorectal cancer， the first-line used cetuximab combined with FOLFIRI chemotherapy for 12 weeks.Some patients used cetuximab combined with capecitabine as maintenance treatment when they were evaluated to reach PR or CR by RESIST1.1.Cetuximab combined with FOLFIRI chemotherapy was added at the first time of the disease progress.The study was ended at the second time of the disease progressed.ResultsAfter chemotherapy， 24 patients entered the maintenance treatment.All the 24 patients reached PFS1 and 17 cases of them reached PFS2.The median of PFS1 and PFS2 were 13.5 months and 4.2 months， respectively.No severe adverse event was observed in the maintenance treatment.ConclusionCetuximab combined with capecitabine is safe and effective as maintenance treatment in RAS wild-type advanced colorectal cancer after chemotherapy.

Advanced colorectal cancer；Cetuximab；Maintenance treatment

殷先利

R730.5

A

1672-6170(2017)05-0192-04

2017-03-07；

2017-08-01)