5-溴吲哚-3-甲醇的合成

赵庆胜

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

5-溴吲哚-3-甲醇的合成

赵庆胜

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

5-溴吲哚-3-甲醇是一种重要的有机中间体，广泛应用于农药和医药的合成，并且能抑制动物细胞的癌变。以吲哚为原料，利用“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法，通过对各步反应条件进行探索与优化，合成了5-溴吲哚。5-溴吲哚通过维尔斯迈尔-哈克反应生成5-溴吲哚-3-甲醛，后经NaBH4还原制得5-溴吲哚-3-甲醇。该合成路径操作简便、条件温和、收率较高。

5-溴吲哚；维尔斯迈尔-哈克反应；还原反应；5-溴吲哚-3-甲醇

吲哚及其衍生物是重要的化工原料和精细化工产品，同时也是重要的医药中间体，广泛应用于农药和医药领域[1-2]。自1978年Wattenberg[3]等报道了吲哚-3-甲醇可以抑制大鼠肿瘤细胞以来，人们就通过不同动物试验证实了吲哚-3-甲醇及其衍生物对乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌和肝癌等具有较强的抑制作用[4-7]。吲哚-3-甲醇类衍生物几乎无副作用而且又具有多方面的抗癌活性，有望成为新一代抗癌剂[8]。通过对吲哚-3-甲醇的母核进行结构改造，使其引入不同的取代基团，以期获得活性更高的化学抗癌剂。

本文首先采用“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法合成了5-溴吲哚(4)。以吲哚(1)为原料，先与亚硫酸氢钠溶液反应生成2-磺酸钠吲哚啉(2)，与乙酸酐反应生成N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉(3)，再与液溴反应制得5-溴吲哚(4)。然后通过维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应生成5-溴吲哚-3-甲醛(5)，经还原制得5-溴吲哚-3-甲醇(6)。目前国内外文献未见关于化合物5-溴吲哚-3-甲醇合成的报道。本文具体合成路线如图1。

图1 5-溴吲哚-3-甲醇合成路线

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

NMR500型核磁共振谱仪(德国Bruck公司)，XT-4显微熔点仪(郑州予华仪器制造有限公司)，吲哚(上海展云化工有限公司)，实验所用主要试剂为分析纯。

1.2 2-磺酸钠吲哚啉(2)的合成

向250 mL三口瓶中加入吲哚1 (5.85 g，50 mmol)，20 mL无水乙醇，然后缓慢滴加26.9%的NaHSO3溶液55 mL，室温下搅拌反应20 h，有白色固体析出。抽滤，乙酸乙酯洗涤，无水乙醇重结晶，干燥得白色粉末10.34 g，产率为95.7%。

1.3 N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚啉(3)的合成

向装有机械搅拌的250 mL三口瓶中加入2 (9.7 g，45 mmol)，60 mL乙酸酐，70℃下反应2 h，反应液变粘稠，再添加40 mL乙酸酐，于90℃下反应半小时，冷却至室温，抽滤，乙酸乙酯洗涤，无水乙醇重结晶，真空干燥得白色固体粉末9.93 g，产率为88.6%。

1.4 5-溴吲哚(4)的合成

向100 mL三口瓶中加入3 (4.98 g，20 mmol)，35mL蒸馏水，0～5℃下缓慢滴加4.3 g液溴，搅拌反应1 h，再升至室温反应1 h，然后加入适量的亚硫酸氢钠除去未反应的液溴，再向反应液中加入一定量的20%的NaOH溶液，回流反应24 h，将反应液冷却，抽滤，环己烷重结晶，干燥得土黄色固体4。

4: 5-溴吲哚，土黄色固体，m.p.90～91℃(文献值[9]为90～92℃)。1H NMR (500MHz, CDCl3)，δ：6.49(d,1H,CH=C)，7.21 (d, 1H, CH-N)，7.25～7.28(m, 2H, ArH)，7.77(s, 1H, ArH)，8.19(s, 1H, NH)。

1.5 5-溴吲哚-3-甲醛(5)的合成

向装有磁力搅拌的100 mL三口瓶中加入4 (3.92 g，20 mmol)，DMF 15 mL，冰盐浴条件下缓慢滴加POCl35 mL，待滴加完毕，升温至50℃，反应1.5 h。反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用20%的NaOH溶液调至pH值=8，抽滤，无水乙醇重结晶，干燥得5。

5：5-溴吲哚-3-甲醛，产率96.4%，淡黄色晶体，m.p.204～205℃(文献值[10]为205～206℃)。1H NMR (500MHz, DMSO)，δ：7.38～7.50 (m,2H, ArH)，8.21 (d, 1H,C=CH)，8.34 (s, 1H, ArH)，9.92 (s, 1H, CHO)，12.30(s, 1H, NH)。

1.6 5-溴吲哚-3-甲醇(6)的合成

向装有磁力搅拌的100 mL三口瓶中加入无水乙醇10 mL、四氢呋喃10 mL和5 (2.96 g，13.2 mmol)，然后分批次加入一定量的NaBH4，室温下进行反应。反应完毕后，加入15 mL饱和Na2CO3溶液淬灭反应。反应液用20 mL乙酸乙酯萃取，有机层再分别用10 mL饱和Na2CO3溶液、10 mL蒸馏水、10 mL饱和氯化钠溶液洗涤，水相再用15 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相。经旋蒸、干燥得6。

6：5-溴吲哚-3-甲醇，橙黄色固体，m.p.122～124℃。1H NMR (500MHz, DMSO)，δ：4.61 (s, 2H, CH2)，4.84 (s, 1H, OH)，7.18(m, 1H, ArH)，7.29(d,1H, C=CH)，7.32 (d, 1H, ArH)，7.78(d,1H, ArH)，11.09(s, 1H, NH)。

2 结果与讨论

2.1 不同pH值对化合物4收率的影响

在反应时间和温度及其它条件不变的情况下，考察了不同pH值对化合物4收率的影响，结果见表1。由表1可知，当pH值为11时，产率最高，这可能是因为若碱性太弱，保护基团将无法脱掉，若碱性太强会使得化合物4部分水解，这两种情况都会造成4收率的降低。因此反应的最适pH值为11。

表1 pH值对收率的影响

2.2 化合物5的合成

在由化合物4合成化合物5的过程中，发现反应时间，温度对反应有很大的影响。通过实验摸索得出反应时间1.5 h，温度50℃时，收率达到最大。实验中需要注意的事项是，滴加POCl3完毕后，应迅速升高温度，待反应结束后，温度也要快速降低，这都利于提高反应的收率。

2.3 目标产物6的合成

以下分别考察了投料比、反应时间对化合物6收率的影响及溶剂对反应的影响。

2.3.1 投料比

在反应时间和溶剂及其它条件相同的情况下考察了投料比对收率的影响，结果见表2。随着NaBH4用量的逐渐增加，收率先升高，后降低。这是因为NaBH4用量过少会造成反应的不完全，过多可能会引发副反应，导致收率降低且后处理繁琐。因此最适投料比为r1= n(5)∶ n(NaBH4) = 1∶2.5。

表2 r1对收率的影响

2.3.2 反应时间

在投料比和溶剂及其它条件相同的情况下考察了反应时间对收率的影响，结果见表3。随着反应时间的延长，收率先上升后趋于平衡。当反应进行4h后，反应已经完全，继续反应会消耗过多能量，造成能源的浪费。因此反应时间以4 h为宜。

表3 反应时间对收率的影响

2.3.3 溶剂对反应的影响

含醛基的化合物在还原成醇的过程中，传统方法是选用甲醇、乙醇、甲苯等单一溶剂，而通过实验发现，这些溶剂对化合物5的溶解性差，反应所需时间长且收率低。本步的创新之处在于选用了无水乙醇-四氢呋喃混合溶剂作为反应溶剂，增大了底物的溶解度，使得反应更加充分，缩短反应时间，提高了收率。

3 结论

以吲哚为原料，通过“吲哚-吲哚啉-吲哚衍生物”合成法合成了5-溴吲哚，进而经维尔斯迈尔-哈克反应合成5-溴吲哚-3-甲醛，后经还原制得目标产物5-溴吲哚-3-甲醇。首先，由于反应液的酸碱性对合成5-溴吲哚这一步反应影响较大，本文通过实验摸索得出当pH值为11时，收率最高，达到83.2%。其次，本文重点探究了最后一步的反应条件对收率的影响，即反应时间4h，NaBH4用量为5-溴吲哚-3-甲醛物质的量的2.5倍，无水乙醇-四氢呋喃混合溶剂作为反应溶剂时，可获得较高产率， 此步产率高达90.1%。

综上所述，本实验经过5步反应合成了5-溴吲哚-3-甲醇，总收率为61.3%。该工艺具有条件温和，操作简单，原料易得以及适合工业化生产等优点。以该化合物为结构框架，可以在5-位上引入系列取代基团，从而筛选出类药性更好的吲哚-3-甲醇类衍生物。

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[2] 姜凡伟, 康从民.取代吲哚-3-甲酸类化合物的合成[J].化学通报, 2015, 78(4): 378-380.

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[6] 周佳栋, 曹 飞, 李振江 等. N-取代吲哚-3-甲醇的合成[J].精细化工, 2007, 24(4): 380-384.

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(本文文献格式：赵庆胜.5-溴吲哚-3-甲醇的合成[J].山东化工,2017,46(7):40-41,43.)

Synthesis of 5-Bromo Indole-3-methanol

ZhaoQingsheng

(College of Chemical Engineering, Qingdao University of Science and Technology, Qingdao 266042,China)

5-Bromo indole-3-methanol is a kind of important organic intermediate, which can be widely used in the syntheses of pesticide and medicine. And it can also inhibit the proliferation of tumor cells in animals. With indole as raw material, 5-bromo indole was obtained by the method of “indole-indoline-indole derivatives” synthesis through the exploration and optimization of the reaction conditions. 5-Bromo indole-3-formaldehyde was synthesized from Vilsmeier-Haack reaction, which was further reacted with odium boron hydride to give 5-Bromo indole-3-methanol. This synthesis route had the advantages of simple operations, mild conditions and higher yields.

5-bromo indole; vilsmeier-haack reaction;reduction reaction; 5-bromo indole-3-methanol

2017-02-24

赵庆胜(1990—)，男，在读硕士研究生，研究方向为传质与分离。

TQ223.3

A

1008-021X(2017)07-0040-02