幼畜肠道miRNAs鉴定及其调控功能的研究进展

赵小伟，杨永新，齐云霞，黄冬维，程广龙，赵辉玲

（安徽省农业科学院畜牧兽医研究所，合肥 230031）

综述与专论

幼畜肠道miRNAs鉴定及其调控功能的研究进展

赵小伟，杨永新，齐云霞，黄冬维，程广龙，赵辉玲

（安徽省农业科学院畜牧兽医研究所，合肥 230031）

新生幼畜肠道是吸收初乳中免疫球蛋白等营养物质的主要器官，了解幼畜肠道发育的分子调控机制，对于改善幼畜肠道营养物质吸收和保障肠道生长、发育及健康等具有极其重要的意义。文章综述了幼畜肠道miRNAs的研究进展，特别关注了与幼畜肠道发育、免疫功能以及与肠道微生物间关系方面相关miRNAs的研究现状，以期为今后幼畜肠道miRNAs的研究和早期培育提供参考。

新生幼畜；肠道；miRNAs；免疫；微生物

新生幼畜在出生后的最初几天，胃肠道环境发生了剧烈变化。处于母体内的胎儿从无菌环境转变为暴露于自然界的有菌环境，从胎盘营养转变为胃肠道营养。肠道是动物最大的消化器官，也是体内营养物质吸收的主要部位，其发育水平将直接影响家畜的生长发育、健康状况及其成年后生产性能的发挥。以犊牛为例，犊牛生长早期发病率高达46%，死亡率甚至可达50%以上［1］，而因胃肠道问题造成的死淘率可占到30.4%［2］。因此，全面了解幼畜肠道发育、消化吸收的分子调控机制，对于畜牧生产经济效益的提高以及肠道疾病的防治具有重要意义。miRNAs是一类长度约22 nt的内源小分子RNAs，广泛存在于真核生物细胞中，可通过靶向作用于3’-非翻译区［3］和编码区［4］，在转录后水平上参与调控基因的表达，在细胞增值、分化、凋亡和代谢等一系列生物过程中发挥着重要的调控作用［5］。近年来，多项研究结果表明，miRNAs这种小的调节分子广泛参与动物肠道发育、免疫系统建立和疾病发生发展等过程［6-8］。因此，对肠道miRNAs的鉴定及其功能的探索已成为生命科学研究的热点。本文综述了近年来幼畜肠道miRNAs的表达谱鉴定，并重点关注了miRNAs在新生幼畜肠道发育与免疫以及miRNAs与肠道微生物间关系方面的相关研究进展。

1 miRNAs的生物合成

miRNAs是一类可调控基因表达的内源性非编码蛋白质的RNA单链分子，一般位于基因间区域或编码蛋白质的基因内含子区域［9］。非编码蛋白质基因在RNA聚合酶II作用下转录出miRNAs初级转录物（pri-miRNAs），其在核糖核酸酶III（RNase III）作用下，加工成长度约70 nt的核苷酸前体miRNAs（pre-miRNAs），其特点是拥有发夹结构［10-11］，pre-miRNAs在转运蛋白5（Exportin-5）与G蛋白协同下从细胞核内转运至细胞质。在细胞质中pre-miRNAs被RNase IIIDicer识别和切割成长度约22 nt的双链RNAs［12-13］。最后，双链RNAs中的一条链与Argonaute1（AGO1）蛋白结合，形成RNA诱导沉默复合体，这条链即是成熟的miRNAs，具有基因沉默的功能，降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻译［14］。

2 幼畜肠道miRNAs表达谱研究

miRNAs普遍存在于哺乳动物消化道的组织细胞中。一般而言，miRNAs的表达模式和调控功能具有物种和组织特异性［15-17］。Sharbati-Tehrani等［18］首先通过多联体克隆的方法在31日龄仔猪空肠和回肠组织鉴定了11种miRNAs。Sharbati-Tehrani等［19］利用miR-Q方法验证了miR-21、miR-24、miR-181a、miR-326、miR-423-3p、miR-484和miR-143等在猪肠道组织中的表达。Sharbati等［20］采用高通量测序技术分析了仔猪肠道（十二指肠、空肠、回肠、结肠）miRNAs表达谱，共发现332个肠道miRNAs，其中201个为新发现miRNAs。Coutinho［21］采用高通量测序技术在30日龄犊牛小肠上共鉴定到559个miRNAs序列，结果发现其中的187个miRNAs在小肠组织中呈特异性表达。Liang等［8］对不同生长时期犊牛（30 min、7 d、21 d和42 d）肠道miRNAs的表达进行了测序鉴定，在中段空肠鉴定了360个已知miRNAs和82个新miRNAs，在中段回肠鉴定了338个已知miRNAs和65个新miRNAs，发现在不同生长时期，miR-143在中段空肠和回肠中表达丰度较高。同时发现，miR-146、miR-191和miR-211等表达呈时空特异性，而miR-192/215、miR-194和miR-196等表达呈组织特异性。McKenna等［22］采用高通量测序技术在模型动物小鼠肠上皮鉴定到1 094个成熟miRNAs序列，得到证实的miRNAs家族有453个，其中miR-192和let-7在小肠上皮中表达最高。

以上研究通过多种方法鉴定了几种动物肠道组织miRNAs的表达谱，并发现高表达量的miRNAs在动物肠道中有重叠性，特别是在相同肠段具有一定的覆盖性（表1），这些研究将有助于人们对动物miRNAs的表达谱有一定的了解。但是，目前关于幼畜肠道miRNAs表达谱鉴定方面研究较少，更多地还是集中在功能研究方面，如肠道免疫、疾病等方面。今后需更多地在幼畜中开展miRNAs相关研究，以便为幼畜肠道早期发育的分子调控提供基础。

表1 肠道组织高表达miRNAs

3 幼畜肠道miRNAs调节作用研究进展

新生幼畜肠道组织发育得益于母源初乳中丰富的营养物质和生物活性物质［23-24］。miRNAs作为一类生物功能调节分子，可调控肠道细胞相关基因的表达，对肠道组织的发育进程、免疫功能发挥等起着重要调控作用。

3.1 miRNAs调节肠道组织发育的研究

研究表明，miRNAs与幼畜肠道组织相关细胞发育密切相关。Liang等［8］发现，新生犊牛（0～42 d）中段空肠、回肠miRNAs表达具有时空性和组织特异性，鉴定获得了差异表达miRNAs，其中miR-7靶基因可调控肠道肌细胞增殖与分化，这与犊牛早期肠道肌肉层的快速生长有关。同时发现，miR-486靶基因可调控成纤维细胞发育。成纤维细胞是消化道结缔组织最常见的细胞。MiR-143可通过靶基因调控肠道结缔组织细胞的增殖与分化，而结缔组织是消化道的主要组成成分［25］，另外，miR-143可通过靶向转录因子如血清应答因子、Kruppel样因子4等调控平滑肌细胞增殖和分化［26-27］，平滑肌也是消化道的主要组成成分［25］。另有研究发现，miR-194和miR-215在仔猪近端十二指肠和空肠高表达，通路分析发现其靶基因主要参与转化生子因子β、表皮生长因子受体、胰岛素和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信号通路，这些通路主要参与细胞增殖、分化等生物过程［20］。由此可见，miRNAs通过各种方式调控幼畜肠道相关细胞的增值与分化，进而影响幼畜肠道组织的发育及功能发挥。而在其他模型动物小鼠上，McKenna等［22］发现在Dicer1基因缺陷模型鼠肠道肠上皮细胞生长紊乱，表现为空肠和结肠树状细胞降低，隐窝细胞凋亡显著增加，同时加速了空肠细胞的迁移，此研究结果进一步证实了miRNAs在动物肠上皮细胞的分化及功能上具有重要的调节功能。此外，有些miRNAs对肠道的发育也有负面调节作用，如miR-103可促进小鼠机体组织脂肪的形成［28］，加速肠道脂肪细胞增殖与分化，使肠道组织脂肪沉积而影响正常肠组织发育及功能发挥。体外培养小鼠肠隐窝细胞的试验表明，IGF-1可抑制miR-103基因的表达，虽然miR-103是细胞周期G1/S调控网络的一部分，但可抑制细胞周期蛋白E1（CCNE1）、细胞周期素依赖性激酶2（CDK2）和环磷腺苷效应元件结合蛋白1（CREB1）基因的表达，CCNE1、CDK2和CREB1是细胞周期中的关键基因，因此，可通过下调miR-103的表达水平，促进小肠隐窝细胞的增殖［29］。

3.2 miRNAs调节肠道组织免疫的研究

miRNAs是免疫系统复杂调控网络的一部分，可在免疫相关细胞发育和感受器功能上扮演着中枢调控角色，从而影响动物肠道免疫系统的功能发挥。研究显示，犊牛早期小肠黏膜免疫细胞的数量及结构随着日龄的增长而发生显著变化［30-31］，这说明在幼畜生长早期肠道免疫系统经历着一系列变化，以完善免疫应答功能，抵抗外来病原微生物的入侵，保障肠道的生长与发育。Liang等［28］研究认为，新生犊牛各肠段时空差异表达的miRNAs在免疫功能中具有潜在的调控作用，大多数差异表达的miRNA出现在犊牛出生后的第一周，表明黏膜免疫发育在出生后第一周是动态变化阶段。并发现miR-191、miR-33、miR-99/100和miR-145靶基因参与白细胞和淋巴细胞分化。此外，研究发现miR-146靶基因参与T细胞免疫反应和树状细胞的功能［8］，miR-146的表达也可诱导激活Toll样受体（TLRs），调控TLRs信号通路，识别微生物相关分子模式（MAMPs），这在先天性免疫反应中扮演着重要作用［32］。另外，miR-192/ miR-215家族在犊牛空肠、回肠［8］以及miR-192、miR-215在小鼠肠上皮组织［22］中表达水平均较高，这些高表达的miRNAs被证实具有调节白细胞和淋巴组织发育的作用［33］。可见miR-192/miR-215家族在调控小肠免疫系统发育过程中扮演着重要角色。同样在Liang等［8］的研究中发现，小肠miR-194表达量较高，其靶基因具有阻碍肥大细胞生成的功能，而肥大细胞在肠线虫感染过程中可扰乱肠道屏障功能［34］，因此，可以推测，犊牛生长早期小肠高表达miR-194可以阻止肠道黏膜免疫屏障功能失调，维持肠道正常免疫功能。在模型动物小鼠的研究中发现，抵抗素样分子β（RELMβ）作为一种肠源性分泌蛋白，在肠道增生及局部免疫中起到十分重要的作用。Biton等［35］的研究发现，miR-375可调控RELMβ蛋白的表达，而miR-375基因缺陷小鼠的肠道RELMβ的含量显著降低，并认为肠上皮miRNAs是粘膜免疫的关键调控因子。类似的在Dicer1基因缺陷小鼠的研究中发现，Dicer1缺陷将破坏肠道屏障功能，导致淋巴细胞和中性粒细胞浸润，引起炎症反应［22］。以上研究表明，miRNAs在幼畜早期肠道免疫建立及功能发挥过程中起重要的调控作用。但也有研究表明，有些miRNAs的表达对动物免疫细胞有负面影响，如miR-99/100可靶向调控哺乳动物雷帕霉素蛋白［36］，雷帕霉素能够阻碍调节T细胞的发育及功能［37］，从而影响调节T细胞功能的正常发挥。另外，miR-21［38］和miR-122a［39］可增加肠道上皮紧密连接的渗透性，引起肠道炎症反应，特别是对处于生长早期的幼畜，在肠道免疫功能尚未发育完善的情况下，这种情况可增加病原微生物入侵的风险，造成炎症反应，危害幼畜健康。

3.3 miRNAs与肠道微生物之间关系的研究

哺乳动物肠道存在大量的、多种多样的微生物群落，它们对维持动物的健康至关重要。研究显示，肠道微生物可调节宿主肠道miRNAs的表达［40-43］，而肠道微生物对肠道黏膜上皮细胞的分化以及免疫系统的建立具有重要影响［44-45］。Liang等［8］在犊牛试验中发现，肠道细菌定植可影响miR-211的表达，认为miR-211可能是肠道菌群和黏膜免疫系统发育之间的关键分子，同时也发现，肠道微生物定植可触发免疫系统的发育，且认为miR-146可能是这个过程的关键调节分子。目前，在其他家畜肠道miRNA和微生物互作之间的报道较少，而在模式动物小鼠上，Singh等［46］比较了正常和无菌环境饲养下小鼠盲肠的miRNAs表达，发现差异表达的miRNAs占4.8%，差异表达的miRNAs靶基因通过编码连接和黏膜层蛋白调控肠道屏障功能，并参与调控MHC I和II蛋白的表达，说明通过肠道菌群和miRNAs的互作具有调控肠道屏障和免疫系统发育的作用。另有学者研究发现，miR-211靶基因可参与IL-6和IL-17细胞因子通路，IL-6可刺激Th17 T细胞分化［47］，无菌饲养条件下小鼠肠道移植分段丝状细菌可增加Th 17细胞的数量［48-49］，其产生的IL-17和IL-22可参与调控肠道微生物菌群［50］。还有研究显示，miR-10a主要在鼠科肠道上皮及固有层表达，其在无菌小鼠肠道中的表达显著高于无特定病原（SPF）小鼠，用TLRs配体诱导骨髓来源的树突细胞将会下调miR-10a的表达，而在敲除髓样分化因子（MyD88）的SPF小鼠肠道定植微生物后miR-10a表达水平没有发生变化，MyD88是TLRs信号通路中的一个关键接头分子。因而，通过TLRs识别微生物可能在调控miR-10a表达上起关键作用。MiR-10a参与调控IL 12和IL 23的产生，提供肠道微生物和宿主免疫反应调节以及肠道内稳态之间的直接联系［51］。肠道微生物和肠道miRNAs存在直接或间接的相互作用，从而影响宿主免疫系统发育和应答，但目前关于miRNAs与幼畜肠道微生物之间关系的研究尚未较多的开展。因此，今后需要有更多的研究来阐明新生幼畜肠道miRNAs表达与微生物之间的关系及其对幼畜健康的影响。

4 展望

动物肠道miRNAs不仅在肠道发育及免疫相关细胞增殖、分化等方面起着重要的调控作用，且miRNAs与肠道微生物之间有着密切联系，但目前对具体的调节网络和机制还知之甚少，特别是miRNAs的表达如何调节宿主与肠道微生物之间的关系。同时，家畜出生初期摄取的初乳中含有大量免疫相关的miRNAs［52-54］，这些miRNAs在幼畜早期肠道发育及免疫系统建立过程中的重要性还有待于进一步的揭示。今后随着科学研究的不断深入，将为了解家畜肠道发育和免疫的分子调控机制奠定基础，这对于提高畜牧生产的经济效益具有潜在的重要意义。更重要的是，相关miRNAs的调控作用及机制也可在新生家畜的分子营养调控及早期培育上具有重要的参考价值。

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Progress in the Expression Profile and Regulatory Function ofMicroRNAs in the Intestinalof NeonatalAnimals

Zhao Xiaowei，Yang Yongxin，Cheng Guanglong，etal
（Institute ofAnimalSciences and Veterinary Medicine，AnhuiAcademy ofAgriculturalSciences，Hefei230031，China）

Absorption of immunoglobulins and other nutrients from colostrum is traditionally performed in the small intestine of neonates.It is important to explore the molecular mechanism of intestinal development that contribute to improving nutrients uptake and further for sustaining newborn animals growth，development and health.In this paper，the advance in intestinal tract miRNAs，especially related with intestinal development，immune function，and the relationship between miRNAs and intestinal microbiota were summarized，in orderto provide references for miRNAs researches and breeding in neonatalanimals.

neonatalanimal；intestinal；miRNAs；immune；microbiota

S811

A

2095-3887（2017）05-0051-05

10.3969/j.issn.2095-3887.2017.05.013

2017-06-05

国家自然科学基金（31572434）；安徽省农业科学院院长青年基金（16B0408）

赵小伟（1985-），男，助理研究员。研究方向：奶牛营养。

程广龙（1964-），男，研究员。研究方向：奶牛健康养殖。