肝素钠肌醇烟酸酯乳膏处方筛选及稳定性研究

崔亚玲，马宏达，吴 琼，贾 辉，侯明晓

肝素钠肌醇烟酸酯乳膏处方筛选及稳定性研究

崔亚玲，马宏达，吴 琼，贾 辉，侯明晓*

目的筛选肝素钠肌醇烟酸酯乳膏处方并考察其稳定性。方法以外观性状和稳定性等为评价指标，筛选不同基质组成的8个处方，确定优化处方；再采用加速试验和长期试验考察其稳定性。结果以白凡士林、单硬脂酸甘油酯、十六醇和司盘80等基质组成的8号处方外观性状及稳定性较好，3批中试乳膏质地均匀细腻，黏稠度适宜，易于涂布，含量均匀，质量稳定。结论筛选所得肝素钠肌醇烟酸酯乳膏处方合理稳定，生产工艺简便，质量稳定，适合工业化生产。

肝素钠肌醇烟酸酯乳膏；处方筛选；基质；稳定性

0 引言

冻伤是我国东北高寒地区或从事低温作业人员的常见急症，尤其是局部冻伤最为常见。本研究针对地处高寒地区的北方战区的特殊环境，从部队实际需求出发，研制了肝素钠肌醇烟酸酯乳膏，主要用于冻疮的预防和治疗，可延迟冬季户外作业时冻伤的发生，减轻冻伤的程度。对于早期冻疮、皲裂、溃疡、湿疹及浅表性静脉炎和软组织损伤有较好的疗效，保护高寒条件下指战员的体能和健康，提高作训部队在高寒地区的军事作业效能。现对其进行制剂处方筛选及稳定性研究。

1 仪器与试药

1.1 仪器 UV2800紫外可见分光光度计(上海舜宇恒平科学仪器有限公司)，电子分析天平(120D型，北京岛津公司)。

1.2 试药 肌醇烟酸酯(天津中瑞药业有限公司，批号：130702，含量99.5%)；肝素钠(河北常山生化药业股份有限公司，批号：01130509，效价：199.4 U/mg)；轻质液状石蜡(湖南尔康制药股份有限公司)；羊毛脂(上海洲辉羊毛脂有限公司)；白凡士林(包头昆仑石化有限公司)；单硬脂酸甘油脂(湖南尔康制药股份有限公司)；十六醇(国药集团化学试剂有限公司)；司盘80(南京威尔化工有限公司)；氮酮(国药集团化学试剂有限公司)；羟苯乙酯(台山市新宁制药有限公司)；聚山梨酯80(湖南尔康制药股份有限公司)；以上试剂均为药用标准或分析纯；肝素钠肌醇烟酸酯乳膏(沈阳军区总医药药剂科自制，批号：20140820、20140925、20141018)；水为纯化水；其他试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方基质的筛选 本研究考察了油相、乳化剂、助乳化剂的种类和用量：以性状、均匀性、粒度、分层现象等为指标，分别考察了二甲基亚砜、硅藻土、固体石蜡、甘油、蜂蜡、氢氧化钙、轻质液状石蜡、聚乙二醇、固体石蜡、司盘80、白凡士林、氮酮、十六醇及单、双硬脂酸甘油酯等辅料的成乳效果，优选乳膏处方的基质组成，即十六醇、轻质液状石蜡、司盘80、聚山梨酯80、白凡士林、氮酮、单硬脂酸甘油脂、羟苯乙酯等作为乳膏基质的辅料，并设计为不同辅料组成的乳膏基质[1-2]，见表1。

表1 各处方基质组成(g)

2.1.1 油相的制备 取表1处方用量的十六醇、轻质液状石蜡、十八醇、羊毛脂、司盘80、白凡士林、氮酮、单硬脂酸甘油脂，混合，于80 ℃加热至溶解并混合均匀，作为油相。水相的制备：将聚山梨酯80溶于热水中，水浴加热至所需的乳化温度，搅拌均匀，作为水相。

乳膏的制备：水相于80 ℃左右缓缓加到油相中，高速搅拌(10 000 r/min)制成乳膏基质，当温度降低到60 ℃以下时，分别加入处方用量的肌醇烟酸酯和肝素钠，不断搅拌至其凝成乳膏状，分装，既得。

2.1.2 外观性状 室温下观察各处方乳膏的色泽、均匀性、涂展性等，应符合2015版《中国药典》相关规定。结果见表2。

2.1.3 离心试验 取各处方乳膏10 g，置离心管中，于2 500 r/min的离心机离心30 min，观察乳膏有无油水分离现象出现，如未出现上述现象则为乳膏稳定。结果见表3。

表2 各处方外观性状考察结果

表3 各处方稳定性考察结果

2.1.4 耐热试验 取各处方乳膏20 g，于50 ℃恒温箱放置6 h，取出，恢复室温后，观察乳膏的外观性状是否变化，以及有无析水、分层、起泡等现象，上述现象如未出现则为稳定。结果见表3。

2.1.5 耐寒试验 取各处方乳膏20 g，分别置于5 ℃冷藏层和-30 ℃低温冰箱中放置24 h，取出，恢复室温后，观察乳膏的外观性状是否变化，以及有无析水、分层、起泡等现象，上述现象如未出现则为稳定。结果见表3。

2.1.6 常温储存试验 取各处方乳膏20 g，置于乳膏盒内，室温(20～25 ℃)下放置3个月，观察乳膏的外观性状是否变化，以及有无析水、分层、起泡等现象，上述现象如未出现则为稳定。结果见表2、表3。

结果表明，处方1、3乳化效果较差，不成乳；处方2、4稠度略高，涂展性一般；处方5、6较处方7、8乳膏颜色偏黄；8号较7号乳膏乳化剂增多，乳化效果更好，且乳膏性状白皙、细腻、有光泽、稠度适中、涂展性好，故最终选择8号处方。

2.2 优选处方的稳定性试验

2.2.1 肝素钠、肌醇烟酸酯含量测定 采用微量生色底物法检测肝素钠肌醇烟酸酯乳膏中肝素钠抗Ⅱα因子活性，具体试验方法参照文献[3]。采用双波长紫外分光光度法测定肝素钠肌醇烟酸酯乳膏中肌醇烟酸酯的含量，具体试验方法参照文献[4]。

2.2.2 加速试验 按照优选出的8号处方生产三批中试乳膏，按现有市售包装，在温度(30±2) ℃、相对湿度65%±5%的条件下放置6个月。分别于第1、2、3、6个月末各取样1次，按2015版《中国药典》相关规定项目检测。试验结果表明，本品经加速试验考察6个月，各项指标与0月结果比较，无明显变化，符合质量标准规定。结果见表4。

2.2.3 长期试验 按照优选出的8号处方生产的3批中试乳膏，按现有市售包装，在温度(30±2) ℃、相对湿度65%±5%的条件下放置6个月。分别于第0、3、6个月末各取样1次，按2015版《中国药典》相关规定项目检测。结果见表5。

按照最优处方制得的3批肝素钠肌醇烟酸酯乳膏，在加速试验和长期试验后，各项指标均与新配制的乳膏数据无明显差异，符合中国药典规定，说明处方设计合理可行。

表4 三批肝素钠肌醇烟酸酯乳膏加速试验结果

表5 三批肝素钠肌醇烟酸酯乳膏长期试验考察结果

3 讨论

由于肌醇烟酸酯在油相和水相均不溶解，其在乳膏制备过程中的加入方式影响乳膏的黏稠度、粗糙感和涂展性，为避免其直接加入影响乳膏的外观性状，故将肌醇烟酸酯和肝素钠最后加入到乳膏基质。但乳膏涂布后仍有颗粒感，排除法得知原因在于肌醇烟酸酯，故又将肌醇烟酸酯粉粹过筛制成微粉，加入后乳膏均匀细腻，延展性好，涂抹无颗粒感。

氮酮是目前应用较多的高效皮肤渗透剂，用量小、无毒且对皮肤的刺激性很低，对亲油、亲水性药物均有明显的透皮助渗作用。经调研发现，氮酮对不同种类药物的透皮吸收影响差异较大，其处方用量并非越高越好，故后续试验将会考察乳膏中氮酮的最佳用量。单硬脂酸甘油酯是辅助乳化剂，多加易发硬，少加易破乳，本制剂通过实验选择了5%的用量，既可以起到增稠作用，又可以起到稳定作用[5-6]。

[1] 温秀云,宋锦.复方咪康唑乳膏稳定性研究[J].中国现代药物应用,2011,5(22):65-66.

[2] 周颖,薛晓燕,侯征,等.胰岛素乳膏的处方筛选及对创伤模型家兔愈合的影响研究[J].中国药房,2010,21(25):2342-2344.

[3] 刘艳芳,马宏达,颜鸣,等.微量生色底物法测定复方肝素钠乳膏抗Ⅱα因子活性[J].中国药师,2016,19(6):1071-1073.

[4] 崔亚玲,马宏达,胡北,等.双波长紫外分光光度法测定肝素钠肌醇烟酸酯乳膏中肌醇烟酸酯的含量[J].中国药师,2015,18(9):1596-1598.

[5] 兰芝荟,刘延彤,何毅刚,等.镰形棘豆总黄酮霜剂的处方筛选及稳定性考察[J].药学实践杂志,2010,28(6):422-425.

[6] 杨跃辉,郭涛,段旭,等.正交试验法优选氢定乳膏的基质处方及稳定性考察[J].实用药物与临床,2006,9(6):337-339.

Studyonprescriptionscreeningandstabilityofheparinandinositolnicotinatecream

CUI Ya-ling,MA Hong-da,WU Qiong,JIA Hui,HOU Ming-xiao*

(Department of Pharmacy,General Hospital of Shenyang Military Command Region,Shenyang 110016,China)

ObjectiveTo screen the prescription of heparin and inositol nicotinate cream and investigate the stability.MethodsThe best formulation of cream matrix was selected from 8 kinds of formulations with appearance and stability as indexes.The stability was investigated by accelerated testing and long-term test.ResultsThe eighth formulations possessed good appearance and stability,which consisted of albolene,glycerin monostearate,cetanol,span80,etc.Three batches of cream produced by this prescription had characteristics of good uniformity,being smooth,stable quality and good ductility.ConclusionOptimized prescription is reasonable and simple,the quality of the cream is stable,and it is suitable for industrialized production.

Heparin and inositol nicotinate cream;Prescription screening;Matrix;Stability

*

10.14053/j.cnki.ppcr.201709022