油酸对吲哚美辛贴剂释放的影响

王楷

摘 要：本次实验是油酸对吲哚美辛贴剂释放的影响的研究。在这其中首先选择了最佳的促渗剂油酸的浓度，然后用这个最佳的油酸浓度做离体皮肤试验，从而了解贴剂的具体操作过程与实验理念，为以后贴剂的研究提供一些理论研究基础和一些参考依据。

关键词：油酸；吲哚美辛贴剂释放

1 综述部分

1.1皮肤与透皮吸收

透皮促进剂是一种能可逆地改变皮肤角质层屏障功能，又不损害任何活性细抱的化学物质。使用透皮促进剂在生产工艺、设备、成本等方面比较便利和容易推广。

1.2透皮促进剂对药物透皮吸收的概述

透皮给药虽然有很多优点，但透皮给药必须达到一定的透皮速率才能起到疗效。由于角质层的屏障作用，许多药物分子难于透过皮肤角质层而不能达到临床用药的要求，所以，必须设法提高药物分子的透皮速率，使透皮制剂具有更广泛的应用。

1.3常用的促渗剂机理及其介绍

1.3.1油酸

油酸也是一种常用的透皮促进剂。

角质层类脂在角质层的屏障功能中起主要作用，它是脂肪酸类促渗剂促进药物渗透的作用部位"油酸属于脂肪酸类化合物，其与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，分子中存在的不饱和双键使其具有不对称的空间结构"当油酸分子插入角质层类脂的脂质双分子层疏水结构时，由于其不饱和疏水链的顺式结构，使双分子层扭转形成微细的易于渗透的流动性通道，有效地影响了角质层脂质结构的有序排列[6]，减少了扩散阻力并且油酸分子的这种不对称空间结构可以较长时间维持角质结构的变化，这些都大大促进了药物的扩散吸收。

1.4促渗方法

1.4.1脂质体法

这是一种大分I药物的载体，其促渗机制是通过与角质层细胞或细胞间质脂质作用，包裹难以透皮药物或易受胃肠道破坏的高分子药物进入体内，通过生物转化释放被包裹的药物，提高药物的生物利用度。

1.4.2前体法

前体药物是将某些药物进行结构改造，形成有很好透皮性的适宜衍生物，经皮吸收后经各种酶的生物转化转变为活性母体药物。

1.5本文研究内容

本文研究主要内容

1、接收液中吲哚美辛含量测定方法的建立，这其中包括精密度，标准曲线，加样回收试验的研究等

2、吲哚美辛贴剂的释放度实验。这其中包括含不同浓度促渗剂的吲哚美辛贴剂制备和吲哚美辛贴剂释放度测定

3、吲哚美辛体外透皮实验的研究。在这里将要用活体皮肤进行实验，从而研究其在活体皮肤上的真正药物释放量。

2实验部分

2.1主要药品简介

2.1.1吲哚美辛

吲哚美辛（IMC）是一种非甾体抗炎体。有显著的抗炎及解热作用。以片剂，胶囊剂口服对胃的刺激性较大，可引起食欲减退，恶心，腹痛及上消化道溃疡等不良反应。将其制成透皮贴剂局部应用，可克服上述不良反应

2.1.2油酸

油酸（OA）也称十八烯酸，是存在于天然动植物油脂中、含有一个双键的不饱和脂肪酸，也是一种常用的透皮促进剂。

2.2接收液中吲哚美辛含量测定方法的建立

2.2.1缓冲液的制备

依据药典2005年版附录二，配置pH7.4的缓冲溶液充足，以备实验之用。

2.2.2标准曲线的绘制

精密称取干燥至恒重的吲哚美辛25mg，置于100mL的容量瓶中，加入少量无水乙醇溶解。用pH7.4磷酸盐缓冲液定容，摇匀，得浓度为0.25mg？（mL）-1贮备液。精密吸取贮备液0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0mL于10mL的容量瓶中，加入pH7.4的磷酸缓冲液至刻度。

以pH7.4磷酸盐缓冲液为空白液在320nm处测吸光度A值，从而求得浓度C（mg？mL-1）对吸光度A值的标准曲线方程为：A=15.798C+0.0473r=0.9922（n=6）

2.2.3精密度试验

取所用的2mL的吲哚美辛溶液于100mL容量瓶中的溶液分别作日内，日间误差。日内每隔2小时测一次，共测5次。日间于每天同一时间测一次，连续测5天。

2.2.4加样回收试验

已知IMC 标准液的浓度为 0.25 mg？（mL）-1

实验步骤：

（1）准确量取吲哚美辛的标准溶液 5mL

（2）定容到25mL ，即得到 0.05mg/mL 溶液

（3）准确量取10m定容后的吲哚美辛，测吸光度A（m1）

A（m1） =0.838m1=0.5mg

（4）准确称取吲哚美辛 m2=0.7 mg

（5）取10mL 0.05mg/mL 吲哚美辛溶液将其溶解。

（6）测新溶液吸光度为 A（m1+m2）=1.856

（7）A（m1+m2）- A（m1）= 1.018

（8）根据标准曲线查处M2

A=15.798C+0.0473

得到C=0.0615 M2=0.0615×10mL=0.615mg

回收率=0.615/0.7=87.8%

2.3 吲哚美辛貼剂的释放度实验

2.3.1含不同浓度促渗剂的吲哚美辛贴剂制备

在下面的实验中将要制备含有不同油酸浓度的贴剂，选择出最佳的促渗剂浓度，以备活体实验之用

2.3.1.1基质的选择

选择压敏胶与吲哚美辛混合，分别涂在基质无纺布中。

2.3.1.2 贴剂的含量的具体计算与方法

实验步骤为

（1）先测出玻璃棒1的质量m1，玻璃棒2的质量m2，烧杯的质量m3.endprint

（2）称取1克左右的吲哚美辛，6克左右的硅胶（根据每贴含50mg吲哚美辛，共做8贴），此时算出吲哚美辛与硅胶质量比是多少？此时加入一定的油酸（分别是混合质量的2%，4%，6%）

（3）将吲哚美辛，亚敏胶，油酸混合

（4）混合均匀后，将其到入一方型无纺布中，布的一边长度已经固定。

（5）此时应迅速称取烧杯和其残余的药品的质量，此时，时间要尽量的快一些，从而防止混合后的吲哚美辛的干燥。

（6）计算出此时应涂的面积，然后按计算结果，用玻璃棒涂出所需的面积

（7）涂完后，将贴剂保存好，此时再将两个玻璃棒及其所粘的藥品的质量算出

（8）最后根据在玻璃棒和在烧杯中残余的药品量，计算出实际上每贴贴剂的具体含的药量（<每贴50mg）

2.4 吲哚美辛体外透皮实验

根据上面的实验得到最佳得促渗剂的浓度是4%，下面就用这个最佳的促渗剂的浓度做体外透皮实验

2.4.1 制备离体鼠皮

取雄性小白鼠，用乙醚将其麻醉后，迅速用剪子将其腹部皮肤除去，小心的将其腹部皮肤取下，将取下的皮肤除去皮下脂肪层。依次用蒸馏水，生理盐水进行处理干净，最后将其保存在生理盐水中，以备下面的实验之用。

2.4.2吲哚美辛体外透皮吸收的实验方法

经预处理的小白鼠皮肤，然后固定在渗透扩散装置的扩散室与接受室之间，背衬层面向扩散室。在接受室中注入接收液100mL，开动电磁搅拌器和恒温水浴，保持恒速搅拌（约100r·min ），（36±1）℃恒温，有效透皮吸收面积为6.88cm2。在设定时间取样5.0mL置具塞试管中，每次取样后均补加相同体积的新鲜接收液并排除接受室中的气泡，样液经微孔滤膜过滤后，在UV分光光度计320nm 处测定吸光度，代入标准曲线求出相应的药物浓度。

3实验结果与讨论

油酸OA能够深入皮肤脂质，形成不对称的空间构型，产生细微的、易于渗透的流动性孔道，同时降低角质层脂质双分子层的相转变温度，增加膜脂运动自由度和流动性，它可以增大透皮的主要屏障----角质层的通透性，具有显著的透皮促进作用，实验表明在以4%的用量时，通透性最好.

在做离体皮肤的药物渗透实验时，含油酸4%的吲哚美辛贴剂的最终释放率是48.11%，释放率小的原因是因为小白鼠的皮肤表面的皮毛因为技术的限制处理的不够彻底，所以药物溶出的量相对就少一些，但是基本上效果相对于没有促渗剂的要好很多。

4结论

从这次实验中可以看出贴剂是一种极有前途的剂型，其研究已成为第3代药物制剂开发研究的中心内容之一。但是，由于皮肤的屏障作用，以及药物本身的理化性质等原因，很多药物穿过皮肤的透皮吸收率很低，经皮到达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。透皮吸收促进剂的作用，为贴剂的研究与应用带来了契机。透皮吸收促进剂已成为增加药物透皮吸收的首选方法，是许多药物贴剂研究中的重要环节。endprint