小剂量硫酸镁预防儿童癫痫复发的临床观察

● 唐仕强 陶继红 陈 智 张崇林

小剂量硫酸镁预防儿童癫痫复发的临床观察

● 唐仕强 陶继红 陈 智 张崇林

目的：间断应用小剂量硫酸镁预防儿童癫痫的复发。方法：收集非难治性癫痫71例，非随机将病人分为治疗组和观察组。经药物治疗控制发作2年，复查脑电图无痫样放电时开始减停药，减停时间为6个月。治疗组减停AEDs同时给予25%硫酸镁口服2年(0.1m l～0.2m l/kg.d，2次/日，每月连服3天停27天，下个月接着同方法服用，直至2年)；观察组减停AEDs6个月后完全停药。观察2组停用抗癫痫药后2年、3年和5年的累积复发率。结果：治疗组和对照组2年、3年和5年累积复发率分别为8.3%比31.4%、13.9%比34.3%和16.7%比34.3%，经卡方检验，P值分别为0.014、0.044和0.088。结论：减停抗癫痫药物同时给予小剂量硫酸镁间断口服，对预防儿童癫痫的复发具有正面影响。

儿童；癫痫；复发；硫酸镁

儿童癫痫是儿科神经系统疾病的常见病之一。临床确诊癫痫后，除非有明确病因需外科治疗，首选药物治疗，疗程3～5年。抗癫痫药物治疗过程较长，易出现药物不良反应，除癫痫患儿承受着疾病的痛苦外，家庭还要忧心抗癫痫药物副作用以及经济和社会的压力，尤其担心对儿童认知功能的损害。因此，能否在控制癫痫发作2年后，在减停抗癫痫药同时加用一种安全的非传统抗癫痫药物长期口服预防癫痫的复发，值得我们探讨。张玉芹等[1]在马桑内酯(CL)致痫的大鼠海马CA2区微量注射硫酸镁，观察到对皮层脑电图(ECoG)痫性波和皮层、海马诱发场电位的振幅有明显的抑制作用，提示硫酸镁的这种作用可能与减少致痫动物皮层、海马神经元跨膜Ca2+内流有关。镁离子在机体内的含量仅次于钠、钾、钙，是机体内含量位于第4位的阳离子。镁离子是一种内源性离子，同时也是重要的辅酶因子，参与体内300余种酶系统的代谢活动，近一个世纪以来，人类已将镁离子用于癫痫和子痫的预防与治疗，并取得了显著的效果[2]。儿童癫痫复发较明确的风险因素认为有年龄因素、遗传因素、外伤、感染、中毒等[3]。为此，在规避癫痫复发风险因素的基础上，我院对已控制癫痫发作2年的癫痫患儿停用AEDs时，间断补充镁离子，观察口服小剂量硫酸镁对儿童癫痫复发的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2008年10月至2016年12月我院门诊和住院非难治性癫痫病例71例，非随机分为治疗组和对照组，其中治疗组36例，男19例，女17例；年龄～1岁9例，～6岁16例，～14岁11例。对照组35例，其中，～1岁11例，～6岁14例，～14岁10例。两组年龄和性别比较无统计学意义，见表1。两组癫痫发作类型见表2。两组病例的头颅CT/MRI，均未见异常。

1.2 癫痫入选标准

发作类型根据1989国际抗癫痫联盟标准分型。第一次就诊经病史和脑电图诊断为癫痫，发作≥2次，选择的病例均为控制发作2年者。

1.3 排除标准

本研究排除难治性癫痫、儿童良性癫痫、难治性癫痫综合征、癫痫性疾病和明确需外科手术者。

1.4 停药时机

癫痫发作完全控制两年、行24小时EEG(或视频脑电图)无痫样放电，患儿家属同意减停药。减停药时间为6个月。

1.5 方法

非随机分为治疗组36例，对照组35例。两组均经药物治疗并控制发作2年后开始减停抗癫痫药，减停时间6个月。治疗组在与患儿父母说明口服硫酸镁的意义，经同意后，在开始减量时即予口服25%硫酸镁0.1m l～0.2m l/kg.d，分两次稀释后口服，每月连服3天停27天，至下个月再服三天停27天，持续至2年停止口服硫酸镁；观察组6个月后完全停用AEDs。

1.6 观察时间

硫酸镁干预后观察两组癫痫病例2年、3年和5年累积复发情况。

1.7 回访方式和内容

回医院现场问答或电话回访。内容包括：患儿是否有发作或异常行为；老师对患儿的评价和学习成绩如何；服硫酸镁患儿有否副作用；检查血清镁离子。要求两组每半年定期复查脑电图。

1.8 统计学方法

采用SPSS19统计软件对数据进行处理，应用R×C表进行X2检验，如果结果各组总体无显著性差异，统计工作即结束；有统计学意义时，进一步做组间两两比较。P值＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1两组累计复发率比较

治疗组2年累积复发3例，3年累积复发5例，5年累积复发6例；观察组2年累积复发11例，3年累积复发11例， 5年累积复发12例。治疗组和观察组应用抗癫痫药物控制发作停药后2年、3年和5年累积复发率分别为8.3%比31.4%、13.9% 比34.3%和16.7%比34.3%，经卡方检验， P值分别为0.014、0.044和0.088，停药2年和3年累积复发率比较，P＜0.05，两组在停药2年和3年内其累积复发率具有显著性差异；停药5年两组累积复发率比较，P＞0.05，两组无显著性差异；见表3。

2.2 不良反应

治疗组在口服硫酸镁过程中仅有1例出现大便稀、上腹不适感，经增加药物的稀释及餐后服症状缓解，能继续坚持服硫酸镁，其他病人未见明显副作用。治疗组定期复查血电解质，镁离子和钙离子均在正常范围，未见高镁血症或低血钙。血清镁离子测定(采用日立7180全自动生化分析仪)均在正常范围(均值0.87±0.15)。

表1 两组性别、年龄比较

表2 两组癫痫发作类型

表3 停药2年、3年和5年内治疗组与对照组累积复发的比较

3 讨论

癫痫的发病机制尚不十分清楚。近年研究表明，癫痫发作时大脑神经元异常放电与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系[4]。有实验研究证实，在鼠的海马切片中，癫痫的发作是由于细胞中镁的减少，改变了N甲基一D天门冬氨酸(NMDA)受体反应，影响了氨基酸传递，各种NMDA受体拮抗药能有效地控制癫痫发作[5]。另外，Hallak实验证明，外周注射硫酸镁能显著提高大鼠脑组织Mg+的含量，提高癫痫发作阈。Mg2+还能显著阻滞电刺激引起突触传递电位，抑制中枢神经元爆发性放电。[6]。曹海燕等[7]采用全细胞电流钳记录技术，记录体外培养12～18d的大脑皮层神经元在正常细胞外液、无镁细胞外液、无镁细胞外液处理3h继而恢复正常细胞外液后 1 ～ 2h、24h、72h神经元电活动的变化，结果发现培养的胚胎鼠皮层神经元予短暂的无镁处理后可诱导自发、反复的惊厥样活动。Spasov等[8]通过大鼠实验了解氧化镁和天冬氨酸镁对低镁膳食大鼠癫痫发作的影响，结果发现当大鼠膳食中镁离子缺乏时可使其癫痫发作阈值降低，出现第一次阵挛性发作的潜伏期缩短，而经口服补充镁盐连续治疗3周后大鼠癫痫发作阈值显著提高且潜伏期延长。低镁膳食尚可导致羊惊厥发作[9]。

确诊癫痫后首选药物治疗，抗癫痫药物控制癫痫发作3至5年开始减停抗癫痫药物。近年文献报道在药物控制癫痫发作2年开始减停药物。在减停抗癫痫药物过程中，控制癫痫发作3—5年与控制癫痫发作≥2年开始减停药物，其癫痫患者再次复发的累积复发率相近。国内蔡嘉琳等报道228例癫痫儿童停药后随访[10]，儿童癫痫药物控制3—4年(部分更长久)，逐渐减量至停药，总复发率为22.4%，其中52.9%复发于停药后的第1年内，72.6%于停药后2年内，92.2%于停药后5年内复发，5年以后复发者很少，仅7.8%。大多数癫痫患儿停药复发后恢复原药原量可再次控制发作。苏凌璎等[11]收集76例年龄6～67岁的撤药癫痫患者，达≥2年无发作后撤药，平均随访(2.0±1.5)年，至随访终点累积复发率为51.6%，包括12例撤药过程中复发癫痫患者，认为癫痫控制≥2年后可减停抗癫痫药。另外，Sirven等通过临床随机对照研究，比较儿童癫痫患者早撤AEDs(＜2年无癫痫发作)和晚撤AEDs(＞2年无癫痫发作)对复发的影响，结果显示早撤药患者复发率为晚撤AEDs患者的1.32倍，提示儿童癫痫患者≥2年无发作后才考虑撤AEDs[12]。

为了减少长期服用抗癫痫药物所产生的副作用和患儿家属的担忧以及减轻患儿家庭的经济负担，本组病例采用抗癫痫药物治疗后2年无发作开始减停药物。同时，在减停抗癫痫药物时应用小剂量硫酸镁间断口服，观察癫痫累及复发率。结果5年内累积复发率为16.7%，尤其3年内累积复发率与对照组相比，具有显著性差异(P＜0.05)。说明硫酸镁在预防儿童癫痫复发上具有正面影响。本治疗组在与癫痫患儿父母充分沟通后，依从性佳，均能按疗程应用硫酸镁，停药5年后未再有新复发病例，患儿服用硫酸镁期间未见明显副作用，治疗前后血清镁离子比较未出现高镁血症。

Abdelmalik 等[14]回顾性的总结了22例耐药性癫痫患者辅助应用镁剂 (主要是口服氧化镁420mg，2次/日)后分别于3—6个月随访和6—12月随访比较治疗前后癫痫发作频率的差异。结果36%患者发作频率减少超过75%，每月发作天数经2次随访统计分析具有统计学意义(P =0.021；P = 0.004)，支持以镁剂作为治疗难治性癫痫添加治疗的医学假说。镁离子的抗癫痫机制有[15]：(1)阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体；(2)抑制谷氨酸再摄取；(3)增加γ-氨基丁酸β 型受体作用；(4)其他抗癫痫机制：编码离子通道的基因已被证明是原发性癫痫的重要易感基因。有文献研究结果认为[16]，在生理浓度下，Mg++并不会引起基因毒性，Mg++可通过促进准确的复制，保护DNA修复及有丝分裂染色体的分离，Mg++可以维持较低的突变率。Mg++还可以通过竞争结合关键位点而起到保护作用，推荐增加实际Mg++的摄入量来保持基因组稳定性。在大多数工业化国家，整个人群中Mg++的摄入量维持在较低的水平。因此，美国推荐镁离子的日常摄入量(RDA)增加到成年女性360 mg/d，成年男性420mg/d。

本研究服用硫酸镁时间长达2年，为了既能保持减停抗癫痫药患者一定的血清镁浓度，又防止因服用硫酸镁后可能引起的肠道副作用和高镁血症，治疗组采取间断补充小剂量镁离子方法，即25%硫酸镁按0.1m l～0.2m l/kg.d。结果显示，治疗组与对照组3年内癫痫累积复发率经统计学分析，两组有显著性差异，说明镁离子具有一定的预防癫痫复发作用。其预防癫痫复发的机制可能是癫痫发作阈值得到提高且潜伏期延长有关[8]。停药5年内，两组累积复发率分别为16.7%比34.3%，经统计学分析，P值0.088(P＞0.05)，无显著性差异。由于治疗组2年后已停止服用硫酸镁，其两组5年累积复发率虽无统计学意义，但仍存在一定差异。

由于本组研究例数相对较少，所选病例类型局限，非随机性研究，对其他类型癫痫未作观察对象，因此，今后在选择口服硫酸镁剂量、间断时间、服用硫酸镁的持续时间以及增加病例数和扩大癫痫观察范围上，有待进一步临床研究。

综上所述，经药物控制2年后开始减停抗癫痫药物的非难治性儿童癫痫给予小剂量硫酸镁间断口服，对预防癫痫复发具有一定的正面影响。

(作者单位：桂林市妇幼保健院儿科)

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Clinical Observation of Low-Dose of Magnesium Sulfate to Prevent Recurrence of Epilepsy in Children

Tang Shiqiang Tao Jihong Chen Zhi Zhang Chonglin

(Department of pediatrics，Guilin matemal and child health care，Guangxi Zhuang Autonomous Region， 541001，China)

Objective Interm ittent application of low-dose of magnesium sulfate to prevent a recurrence of epilepsy in children. Method Collection of 71 cases of not refractory epilepsy，patients of not random ly divided into treatment group and observation group.After medication control attacks for two years，review of epilepsy electroencephalogram(eeg) without sample kischarge when began to reduce drug withdrawal，reduce stop time is 6 months.Treatment group stop AEDs and give 25%magnesium sulfate oral 2 years (0.1m l～0.2m l/kg.d，2 times/d，stop even served three days a month 27 days，and then with the method of taking next month，until 2 years).Results The treatment group and control group 2years，3years and 5 years cumulative recurrence rate was respecticely 8.3% to 31.4%，13.9% to 34.3% and 16.7% to 34.3%，by chi-square test， P values were 0.014，0.044 and 0.088 respectively.Conclusion Decrement discontinued antiepileptic drugs while giving lowdoses of magnesium sulfate oral，has positive effect to the prevention of recurrence of children epilepsy.

Children； Epilepsy； Recurrence； Magnesium sulfate

唐仕强(1963～)，男，本科，副主任医师，研究方向为儿科神经系统疾病和儿童重症。