细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗初治晚期或复发卵巢癌的疗效观察

● 尚东方 杨爽 周凤杰 杨琳 李冉冉 石颜慧 仓顺东

细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗初治晚期或复发卵巢癌的疗效观察

● 尚东方 杨爽 周凤杰 杨琳 李冉冉 石颜慧 仓顺东

目的：探讨肿瘤细胞减灭术（CRS）联合术后顺铂腹腔热灌注化疗(HIPEC)治疗初治晚期或复发卵巢上皮癌（EOC）的疗效和安全性。方法：回顾分析河南省人民医院2013年1月-2017年5月有完整随访资料的初治晚期或复发EOC患者83例，其中初治晚期EOC（FIGO分期IIIC-IV期初治卵巢癌）43例，复发EOC 40例，分析两组总生存时间、无疾病进展时间及安全性。结果：初治晚期与复发EOC两组中位无进展生存期（PFS）分别为30.0个月与18.5个月（P=0.01）。中位总生存期（OS）分别是54.0个月与41.0个月（P=0.036）。腹膜癌指数（PCI）≤15和＞15的中位OS分别为61.0个月和35.0个月（P=0.001），减瘤程度（CCR）CC0-1与CC2-3中位OS分别为57.6个月与35.0个月（P＜0.001）；对于复发性EOC，铂类敏感复发与铂类耐药复发中位OS分别为41.0个月和38.0个月（P=0.963），9例患者出现严重的不良事件，多因素分析显示CC 0-1分、PCI＜15分、术后化疗周期数≥6是改善生存的独立预后因素。结论：肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗治疗初治晚期及复发性卵巢上皮癌可改善患者的预后，PFS与OS均得到显著延长且安全性好。

腹腔热灌注化疗；肿瘤细胞减灭术；卵巢上皮癌；静脉化疗

1 资料和方法

1.1 临床病例资料

收集河南省人民医院2012年1月-2017年5月83例初治晚期或复发性卵巢上皮癌的临床病例资料，其中IIIC-IV期卵巢癌患者43例，平均年龄（岁）：52.95±1.31，复发性卵巢癌40例，平均年龄（岁）：50.48±1.63。两组年龄、腹膜癌指数、减瘤程度、病理类型等临床病理特征比较，差异无统计学意义，具有可比性（见表1）。

1.2 方法

1.2.1 化疗方法：术后2周采用“紫杉醇+顺铂”方案化疗，第1天紫杉醇135mg/m2，3h静滴；第2天卡铂用量为曲线下面积（AUC）5.0-7.0，静滴；每3周一次。

1.2.2 腹腔热灌注方法：按照吴印兵[3]等的方法，使用广州保瑞医疗技术有限公司生产的BR-TRG-Ⅰ型体腔热灌注治疗系统，入体温度43℃，出体温度41℃，流量400m l/m in，术后第1、3、5天开始“顺铂25mg/m2”腹腔热灌注化疗。

1.3 观察与检测指标

采用门诊或电话的方式随访，随访截止日期2017年5月31日，主要研究目标OS是指从接受减瘤手术联合腹腔热灌注化疗开始至死亡或随访截止时间的这段时间。PFS是指减瘤手术联合腹腔热灌注化疗开始至疾病复发或进展的时间段。

次要研究目标为治疗期间的安全性，严重不良事件（serious adverse event，SAEs）是指治疗期间出现的肠瘘、肠梗阻、IV度骨髓抑制、局部或全身严重感染等危及患者生命的并发症或本治疗方案直接引起的死亡。

罗四强把阿里带到阿东跟前时，阿东正捧着母亲的骨灰坛沉痛地朝汽车停泊处行走。火葬场的仪仗队吹打着乐器跟在他的身后。乐队后面则是一群悼念的人们。音乐在火葬场上空回旋。旋律是《唱支山歌给党听》。

腹膜癌指数（PCI）按照Sugarbaker等的标准根据腹膜肿瘤的分布和大小进行评分。通过两条纵线（锁骨中线）和两条横 线（两侧肋弓下缘的连线和髂前上棘的连线）将腹部分为13个区域。每个区域根据肿瘤大小进行评分：0分：无肉眼可见肿瘤；1分：肿瘤直径≤0.5cm；2分：肿瘤直径0.5-5.0cm；3分：肿瘤直径＞5cm或融合。每个区域的评分相加总和即患者的PCI，总共39分（13×3）。

减瘤程度根据Sugarbaker等制定的细胞减灭程度（completeness of cytoreduction，CC）标准进行评分，CC 0：减瘤术后无腹膜残存瘤；CC 1：残余瘤直径＜2.5 mm；CC 2：残余瘤直径2.5 mm～2.5 cm；CC 3 分：残余瘤＞2.5 cm，或存在无法切除的瘤灶。

1.4 统计分析

表1 接受CRS+HIPEC治疗的83例中晚期及复发卵巢癌的临床病理资料特征

应用SPSS24.0进行统计学分析，χ2检验比较计数资料的差异，t检验比较计量资料均值的差异，Logistic回归研究SAE与治疗参数的关联性，Kaplan-Meier方法进行生存分析，Log-rank检验和Cox回归对可能影响卵巢癌患者预后的因素进行单因素及多因素分析。单因素分析中与预后明显相关的因素纳入多因素Cox回归模型，P＜0.05认为有统计学意义。

2 生存分析

2.1 近期疗效分析(PFS)

83例患者中位PFS为25.0个月（95%CI 18.53-31.47），初治晚期或复发性卵巢癌两组中位PFS分别为30.0个月（95%CI 26.13-33.87）与18.5个月（95%CI 16.02-20.98），差异有统计学意义（P=0.01）。

2.2 远期疗效分析(OS)

患者平均随访时间为49.1个月，83例患者的3、5年生存率分别为61.4%、31.3%，中位OS为48.0个月（95%CI 37.54-58.46）。初治与复发卵巢上皮癌3年生存率分别为67.4%与55.0%，5年生存率分别为41.9%与20.0%，中位OS分别是54.0个月（95%CI 46.62-61.38）与41.0个月（95%CI 29.53-52.47），差异有统计学意义（P=0.036）。低PCI(PCI＜15，n=43）和高PCI(PCI＞15，n=40）的中位OS分别为61.0个月（95%CI 51.47-70.53）和35.0个月（95%CI 27.43-42.57），差异有统计学意义（P=0.001）。CC 0-1与CC 2-3中位OS分别为57.6个月（95%CI 49.88-65.32）与35.0个月（95%CI 34.29-35.71），差异有统计学意义（P＜0.001），对于复发性卵巢癌，铂类敏感复发（n=18）与铂类耐药复发(n=22)中位总生存期分别为41.0个月（95%CI 25.62-56.38）和34.0个月（95%CI 26.51-49.49），差异无统计学意义（P=0.963.

3 影响总体生存的单因素与多因素分析

3.1 单因素分析

对可能影响患者预后的因素包括年龄、CC score、术后化疗周期数、腹水量、分组、腹膜癌指数、分化程度、淋巴结情况进行单因素分析，结果表明CC score、术后化疗周期数、腹水量、分组、腹膜癌指数是影响预后的因素。

3.2 COX回归模型分析

将单因素分析中与预后显著相关的因素（P＜0.05）纳入多因素Cox回归模型分析，发现CC 0-1、术后化疗周期数≥6、腹膜癌指数（PCI）≤15是预后较好的独立预测因素。

4 严重不良事件

无围手术期死亡病例，治疗过程中9例出现严重不良事件，包括4例（4.8%）患者出现肠梗阻，2例（2.4%）出现肠瘘，2例（2.4%）出现败血症，1例出现腹泻（1.2%），经积极治疗后9例患者均恢复。详细资料见表2，应用Logistic回归研究SAE与治疗参数的关联性，结果示SAEs与年龄，病理类型、PCI指数、CC评分、腹水无明显相关性。

5 讨论

近三十年来，国际上进行了多项研究探讨CRS+HIPEC治疗初治晚期及复发卵巢癌的有效性和安全性，越来越多的证据支持使用腹腔热灌注化疗，两项前瞻性III期随机对照临床研究[4]表明，较传统治疗，CRS+H IPEC治疗初治晚期或复发卵巢癌可带来更大生存获益，一项Meta分析[4]也表明对于初治及复发的卵巢癌患者，热灌注化疗较静脉化疗可改善患者总生存率，一项包含1167例晚期或复发性卵巢癌的综述[4]表明，接受CRS+HIPEC治疗的初治晚期卵巢癌中位PFS 13-56个月，中位OS 14～60个月，5年生存率35%～70%，围手术期死亡率0%～5%。对于复发性卵巢癌患者，中位PFS为13～24个月，总生存23～49个月，5年生存率12%～54%。围手术期死亡率0%～10%。CRS+H IPEC治疗初治晚期或复发性卵巢癌可改善患者预后且安全性可接受。

本研究分析了我院CRS+H IPEC治疗的83例晚期或复发性卵巢癌，总体中位PFS为25.0个月，其中初治晚期与复发卵巢癌中位30.0个月与18.5个月（P=0.01）；总体中位OS为48.0个月，初治晚期与复发卵巢癌中位OS分别是54.0个月与41.0个月（P=0.036），3年生存率分别为67.4%与55.0%，5年生存率分别为41.9%与20.0%，对于复发卵巢癌，铂敏感组与耐药组中位OS分别为41.0个月和38.0个月（P=0.963），与文献报道结果相似，本研究结果提示该治疗延长了晚期或复发性卵巢癌的PFS，提高了5年生存率，明显改善了患者的预后，值得临床进一步推广应用。

PCI反映了腹膜癌严重的程度，是决定CRS+HIPEC治疗疗效的最重要的因素之一，本研究中，43例（51.8%）患者PCI≤15，40例（48.2%）患者PCI＞15。PCI≤15的患者中位OS为61.0个月，而PCI＞15的患者中位OS仅 35.0个月（ P=0.001），同时多因素分析也表明PCI≤15是预后较好的独立因素，与文献报道[4]的结论一致。

本研究无围手术期死亡，但治疗过程中9例患者出现了严重的不良事件，尽管Logistic回归分析发现SAE与患者临床特征无明显相关性，但以下因素值得注意：第一、腹膜癌指数，9例患者PCI均较高，8例患者PCI＞15，只有1例患者PCI为10。第二、减瘤程度CC score，9例患者CC score均偏高，7例患者CC 2-3，其余2例CC1。第三，该9例患者预后较差，只有1例生存期超过5年，因此，对接受CRS+HIPEC治疗的患者应进行严格筛选，同时强化围手术期治疗，使术后严重不良事件发生的风险降到最低。腹腔热灌注化疗为晚期及复发卵巢癌的治疗带来了新希望，但高级别循证医学证据仍不多，需要更多大样本多中心随机对照研究来进一步证实。

（作者单位：郑州大学人民医院肿瘤内科）

[1] Fagotti A, Gallotta V, Rom ano F, et al. Peritoneal carcinosis of ovarian origin[J]. World Journal of Gastrointestinal Oncology, 2010,2(2)：102.

[2] Siegel R L, M iller K D, Jem al A. Cancer statistics, 2015[J]. Ca A Cancer Jou rnal for Clinicians, 2014, 64(1)：9.

[3] 吴印兵, 巴明臣, 崔书中,等. 围手术期持续循环腹腔热灌注化疗治疗腹腔恶性肿瘤的初步应用[J]. 广州医学院学报, 2012, 40(5)：12-15.

[4]Jr L M, Chi D S. Surgical m anagem ent of recurrent ovarian cancer[J]. Sem inars in Onco logy, 2009, 36(2)：106-11.

（通讯作者：仓顺东）

尚东方（1990～），男，在读研究生。

△通讯作者：仓顺东（1975～），博士，主任医师，研究方向为恶性肿瘤的表观遗传学。

河南省医学科技攻关计划项目：经皮微创精确控温腹腔持续热灌注化疗治疗腹膜转移癌的研究（编号：201204073）。