浅谈优化替米考星生产工艺并提升产量的路径

陈晓璐（青岛科技大学，山东青岛266000）

浅谈优化替米考星生产工艺并提升产量的路径

陈晓璐（青岛科技大学，山东青岛266000）

替米考星是一种非处方药，英文名称为Tilmicosin，是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，药用其磷酸盐，多用于养殖业，在其原料药的生产过程中，通过生产工艺的改进，提高产品含量，降低生产成本。

改进;工艺过程;含量

替米考星(Tilmicosin)，分子式为C46H80O13N2，，化学名为4AO-脱(2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基)-20-脱氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-[20(顺式：反式)]泰乐菌素，又名20-去氧-20-(3,5-二甲基-1-哌啶基)脱碳霉糖泰乐菌素，因其现弱碱性又称替米考星碱，其化学结构：

替米考星(Tilmicosin)是一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，上世纪80年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功，临床使用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染，它具有很强的抗菌作用，抗菌谱很广，与临床常用的其它抗生素之间无交叉抗药，主要用于治疗胸膜肺炎，放线杆菌，巴氏杆菌及支原体引起的感染，现广泛用于畜禽行业。

1 项目背景

替米考星应用广泛，市场用量大，国内生产企业众多，但因该产品对原料酒石酸泰乐菌素组分标准要求较高，在常规的生产工艺控制条件下，使用仅符合国标的酒石酸泰乐菌素原料极易导致替米考星的含量偏低，各公司均在寻求工艺技术的改进，以提高替米考星含量，笔者通过不断摸索以及大量的工艺实践，对替米考星的生产工艺进行了较大幅度优化，在使用普通泰乐菌素原料的基础上，使替米考星含量由行业现平均88%左右，提高到89.13%，平均提高1.13%，具有较大的生产价值。

2 常规工艺过程

现企业通常采取的工艺过程：酒石酸泰乐菌素水解--乙酸丁酯提取--替米考星合成-替米考星磷酸溶液萃取-脱色过滤-脱溶-替米考星精制-替米考星干燥-混合分装-包装-入库。

根据上述工艺过程，在工业生产中，主要通过以下五个环节：

(1) 根据生产指令向溶解罐中加入纯化水和酒石酸泰乐菌素粉剂，酒石酸泰乐菌素完全溶解；向泰乐菌素水溶液中加入85%的浓磷酸水解，搅拌。

(2) 泰乐菌素B组分在碱性环境中转相萃取至乙酸丁酯中。

(3) 根据生产指令向水解萃取罐中加入乙酸丁酯。加入离子膜液碱，泰乐菌素B组分与3，5-二甲基哌啶在一定条件下反应生成替米考星。

(4) 将乙酸丁酯萃取液升温，向乙酸丁酯萃取液中加入3,5-二甲基哌啶；再次升温，匀速滴加定量的甲酸，滴加结束保温，取样检测反应液组分，若泰乐菌素B组分≤2%，表示合成完全，否则继续合成，直至泰乐菌素B≤2%。

(5) 经过磷酸溶液萃取，脱色、过滤、脱溶结晶、分离、洗涤、干燥、分装后得替米考星成品。

3 工艺革新措施

在上述生产过程中,多数企业将生产合成的反应时间一般控制在5h，而对反应温度控制不够严格，温度波动范围较大，另外，水洗和萃取过程控制不佳，萃取液效价不高，料液中无机盐残留过高，导致含量偏低，笔者通过在企业生产一线工作，经过大量的摸索和对照实验，对传统的替米考星生产工艺进行了大量的优化和完善，从而显著提高了替米考星的含量。

(1) 确定最佳的合成时间和反应温度，明显降低差八相含量。围绕现在通常采取的合成时间5-7h,控制温度60-70度，时间按30m变化，温度按1度变化，经过大量的对照实验，最终确定最佳合成时间为5.5h,最佳温度控制为65-66度，经过对工艺的精细调控，差八项含量由3.5%降低至3.1%。

(2) 严格控制水洗工艺点，可明显降低D组分等杂质含量。经摸索，水洗pH控制在11-12，可取得最佳萃取效果，同时对降低D组分等杂质含量也有着明显效果，D组分由3.2%降低至2.8%。

(3) 控制萃取“掐头去尾”过程乳化现象，可有效提高萃取液效价。通过控制萃取“掐头去尾”过程乳化现象，即将第一次及最后一次萃取液去除，掺入下一批料液中处理，以提高萃取液效价，降低磷酸根含量，降低料液无机盐残留，效果较为显著，效价得到了明显提升。

(4) 脱色过滤加氢氧化钙去除多余的磷酸。经试验脱色过滤按3%的投料量加入氢氧化钙，去除磷酸效果料明显，总含量由88.4%上升至89.1%。

(5) 增加水洗，以去除无机盐。水洗加水量由1：1提高至1：2，去除无机盐的效果有明显提高。

将上述工艺过程的调整，完善至现有生产工艺操作规程中，对全部操作员工进行操作规程的培训和考试，不合格的严禁上岗，补考一次，再次不合格的，转岗处理，确保操作员工严格按工艺规程操作，减少操作过程的人为因素。

4 结语

经过长期的工艺实践，寻找最佳的合成时间和过程温度，脱色过滤加氢氧化钙，控制水洗、萃取效果，优化替米考星碱精制过程等措施，改进企业常规工艺过程，使替米考星的含量得到明显提高，D组分、料液无机盐残留也明显降低，其它产品技经指标也得到一定幅度提升。