米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片治疗功能性腹泻的临床疗效

王丕胜，李 锋

1. 新疆伊犁州奎屯医院消化科，伊犁 833200 2. 复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032

·短篇论著·

米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片治疗功能性腹泻的临床疗效

王丕胜1，李 锋2*

1. 新疆伊犁州奎屯医院消化科，伊犁 833200 2. 复旦大学附属中山医院消化科，上海 200032

目的评价米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片治疗功能性腹泻的疗效和安全性。方法将复旦大学附属中山医院消化科门诊功能性腹泻患者随机分为联合用药组和单药治疗组，联合用药组给予米曲菌胰酶片2片(餐中服用，3次/d)和马来酸曲美布汀片1片(3次/d)，单药治疗组给予马来酸曲美布汀片1片(3次/d)。治疗4周后评估不同治疗方案对功能性腹泻的疗效和安全性。结果经过4周的治疗后，联合用药组的总有效率显著优于单药治疗组(88.9%vs80.9%，P=0.01)，且联合用药组的治愈率和显效率均明显优于单药治疗组(29.6%vs14.9%， 51.9%vs31.9%，P<0.01)。停药4周后，联合用药组腹泻再发率明显低于单药治疗组(4.3%vs18.4%，P=0.002)。2组未观察到与研究方法和研究药物相关的不良反应。结论米曲菌胰酶片可提高马来酸曲美布汀片治疗功能性腹泻的效果，二者联合可更有效治疗功能性腹泻。

功能性腹泻；米曲菌胰酶片；马来酸曲美布汀片

功能性腹泻(functional diarrhea，FD)是一种常见的功能性胃肠病，主要表现为没有解剖异常和生化异常的慢性或复发性腹泻。根据罗马Ⅲ诊断标准，FD被定义为腹泻症状出现至少6个月，或近3个月内，超过3/4时间解松散、糊状或者水样便，不伴有腹痛[1]。一项在国内包括上海的5个城市开展的流行病学研究[2]发现，中国人群中FD的患病率约为1.54%，患者的生活质量明显受到影响。迄今FD尚无特效的治愈手段，许多药物包括马来酸曲美布汀在一定程度上可以改善症状，但停药后易复发。FD的病因和发病机制非常复杂，其中消化功能下降导致营养物质吸收障碍被认为是FD的致病因素之一[3]。米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，Combizym，Sankyo Pharma，Germany)为含有米曲菌酶和胰酶的口服双层包膜复合消化酶制剂，可以明显缓解消化不良的各种症状[4]。因此，本研究观察米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片治疗FD的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年2月至2015年2月在复旦大学附属中山医院消化科门诊就诊的慢性腹泻患者。诊断标准：符合FD的罗马Ⅲ诊断标准[1]。排除标准：(1)肠镜检查提示存在结肠癌、炎症性肠病、缺血性肠病等器质性病变；(2)既往病史或血液学检查提示患有糖尿病、甲状腺功能亢进；(3)有明确的严重心肺功能不全，心功能Ⅲ级或以上；(4)有明确的肝功能严重损害，Child-Pugh分级B级或以上；(5)有明确的肾功能损害，血肌酐≥120 μmol/L；(6)有进展期的其他部位的恶性肿瘤或严重的消耗性疾病；(7)就诊前2周内正在服用治疗腹泻的药物，包括匹维溴铵、各种益生菌、蒙脱石散、中成药或中药汤剂等；(8)对米曲菌胰酶片或马来酸曲美布汀片药物成分过敏者。共101例患者完成疗效观察研究，其中米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片组54例，男32例、女22例；年龄21～68岁，平均(44.2 ± 11.1)岁。马来酸曲美布汀片单药治疗组47例，男27例、女20例；年龄 25～67 岁，平均(45.3 ± 9.8)岁。

1.2 研究用药 米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，大昌洋行有限公司)，成分包括米曲菌提取物24 mg(纤维酶70 FIP单位，蛋白酶10 FIP单位，淀粉酶170 FIP单位)、胰酶220 mg(脂肪酶7 400 EUR-PH单位，蛋白酶420 EUR-PH单位，淀粉酶7 000 EUR-PH单位)和赋形剂。马来酸曲美布汀片(商品名：舒丽启能，天津田边制药有限公司)，0.1 g/片。

1.3 研究方案 患者在就诊时，根据患者的生活习惯给予基本的生活和饮食上指导，包括戒烟酒、避免熬夜、避免进食生冷食物和增加有氧运动(如慢跑、跳绳等)等。同时，患者根据随机数字表分成2组，一组同时服用米曲菌胰酶片2片(餐中服用，3次/d)和马来酸曲美布汀片1片(餐后服用，3次/d)，另一组单独服用马来酸曲美布汀片1片(餐后服用，3次/d)。

1.4 疗效评估 治愈：腹泻的症状消失；显效：排便成形，排便次数减少，不因饮食及其他外界因素而发生改变；有效：排便成形，排便次数减少，但仍会因饮食及其他外界因素而发生改变；无效：排便的次数和粪便的形状无任何缓解。总有效率=(治愈+显效+有效)/总病例数×100%。

1.5 随访情况 治疗4周。随后停药，4周后再次随访患者的疗效，统计研究药物相关的不良反应。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0统计进行数据分析，计数资料以频数和百分比(%)表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。检验水准(α)为0.05。

2 结 果

2.1 患者的临床疗效 结果(表1)表明：治疗4周后，米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片治疗FD的总有效率显著优于单用马来酸曲美布汀片组(88.9%vs80.9%，P=0.01)。其中，联合用药组的治愈率和显效率均明显优于单药治疗组(29.6%vs14.9%，51.9%vs31.9%，P<0.01)。因此，联合使用米曲菌胰酶片和马来酸曲美布汀片明显提高了FD的治疗效果。

表1 米曲菌胰酶片联合马来酸曲美布汀片和单用马来酸曲美布汀片治疗FD的疗效比较 n(%)

*P<0.05与单药治疗组相比

2.2 随访情况 在停药4周后，对患者进行随访。其中联合用药组有3例(6.25%)患者失访，2例为有效患者，1例为无效患者；单药治疗组1例(2.63%)患者失访，为治疗无效患者。在联合用药组，服药有效的46例患者(2例失访)中，2例在随访期间停药后再次出现与服药前相似程度的腹泻症状，复发率为4.3%；而单药治疗组，服药有效的38例患者中，7例再次出现与治疗前相似程度的腹泻症状，复发率为18.4%，两组间差异有统计学意义(P=0.002)。

2.3 安全性 服药过程中和停药4周内，2组均未观察到与研究方法和研究药物相关的不良反应。

3 讨 论

与慢性腹泻相关的两种主要的功能性肠病分别是腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome, IBS-D)和FD[5]。根据罗马Ⅲ标准，区分这两种疾病的主要因素是IBS-D患者解松散或水样便时伴有腹痛或腹部不适[1]。FD的诊断主要是排他性诊断，在诊断FD时必须与许多引起慢性腹泻的器质性疾病相鉴别，排除潜在的病因。因此，在本研究中，慢性腹泻患者入选时进行了相关的检查，包括肠镜与血液学检查以排除与慢性腹泻相关的器质性疾病，同时在病史询问中，应注重与排便相关的腹痛或腹部不适病史的询问，以排除IBS-D。

FD的发病机制复杂，包括生理因素(如小肠细菌过度生长)、心理因素(如应激和焦虑)、饮食因素(如消化功能下降导致的碳水化合物、脂肪吸收障碍)等[3]。治疗的方法包括饮食和生活方式的干预、药物治疗和辅助治疗，虽然这些方法中有许多方法已经在肠道易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)中研究，但是目前缺乏对FD进行的特异性研究[3]。马来酸曲美布汀片是一种胃肠道运动节律调节剂，对消化道的运动具有兴奋和抑制的双向调节作用，可有效缓解不同类型IBS患者的多种临床症状[6-7]。此外，国内有研究[8]发现马来酸曲美布汀片可改善FD患者的症状。因此，本研究以马来酸曲美布汀片作为对照治疗FD患者，腹泻症状缓解的总有效率可达到80.9%，这表明马来酸曲美布汀片对于FD有一定的治疗效果。但是本研究注意到，单独使用马来酸曲美布汀片来治疗FD患者，治愈率仅14.9%，显效率仅31.9%，34.1%的患者在服药时虽然症状有所缓解，但疗效受到饮食及其他外界因素而发生改变。这表明单独服用马来酸曲美布汀片，大部分患者仅能部分改善腹泻的症状，而且在饮食或外界某些因素发生变化时，腹泻的症状可重新出现，从而继续影响患者的生活质量。

本研究所用的米曲菌胰酶片是包含高稳定活性的米曲菌酶和胰酶的多种酶复方制剂，在制作工艺上采用pH值敏感的复合包衣技术，确保胃酶和胰酶分别在胃和小肠准确定位释放。外层胃溶衣在胃内溶解，迅速释放出植物性酶——米曲菌酶，该酶具有超强的活性和稳定性，分解能力强，在胃内迅速释放，发挥对蛋白质、淀粉和纤维素的分解作用；内层肠溶衣可保护核心的胰酶免受胃液破坏，保证胰酶在肠道释放，并继续发挥对食物的酶解作用[4]。在本研究中，联合使用米曲菌胰酶片明显提高了马来酸曲美布汀片治疗FD的效果，联合用药组中FD的治愈率和显效率均明显高于单药治疗组；更重要的是，在停止用药的随访期间，与单独服用马来酸曲美布汀的患者相比，联合服药组患者再次出现与治疗前相似腹泻症状的发病率明显降低，这表明联合使用米曲菌胰酶片和马来酸曲美布汀片来治疗FD，可更有效地控制甚至治愈FD。本研究也进一步支持消化功能减退是FD发病的重要原因之一。

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Clinicalefficacyobservationoforyz-aspergillusenzymeandpancreatintabletcombinedwithtrimebutinemaleatetabletonfunctionaldiarrhea

WANG Pi-sheng1, LI Feng2*

1. Department of Gastroenterology, Kuitun Hospital, Yili 833200, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China 2. Department of Gastroenterology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To investigate the efficacy and safety of oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet combined with trimebutine maleate tablet on functional diarrhea (FD).MethodsAccording to the Rome Ⅲ Diagnostic Criteria for FD, the patients were recruited from Zhongshan Hospital, affiliated to Fudan University, Shanghai, China. These patients were randomly divided into the combination therapy group and the monotherapy group. The patients in the combination group were prescribed with oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet (2 pellets with a meal, three times a day) and trimebutine maleate tablet (1 pellet post-meal, three times a day) for 4 weeks, and the patients in the monotherapy group were prescribed with trimebutine maleate tablet (1 pellet post-meal, three times a day) for 4 weeks. The efficacy and safety of the drugs were evaluated.ResultsAfter 4 weeks, the overall efficacy rate of the combination therapy on FD was superior to that of the monotherapy (88.9%vs80.9%，P=0.01). Additionally, the cure rate and the significant efficiency rate of the combination therapy on FD were also both superior to that of the monotherapy (29.6%vs14.9% and 51.9%vs31.9%,P<0.01). After withdrew, the recurrence rate of diarrhea was significantly higher in the monotherapy group than in the combination group (4.3%vs18.4%，P=0.002). None of the patients reported the drug-related adverse effects during the study.ConclusionsThe oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet can improve the effect of trimebutine maleate tablet on FD. FD can be effectively treated by the combination with these two drugs.

functional diarrhea; oryz-aspergillus enzyme and pancreatin tablet; trimebutine maleate tablet

2017-07-12接受日期2017-09-20

王丕胜，主任医师. E-mail: wangyisheng_123@sohu.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: li.feng2@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170580

R 975+3

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[本文编辑] 叶 婷， 晓 路