药物超敏反应综合征26例临床分析

赵伟峰，黄 琼

• 临床研究 •

药物超敏反应综合征26例临床分析

赵伟峰，黄 琼

目的 探讨药物超敏反应综合征的临床特点及治疗。方法 回顾分析26例药物超敏反应综合征患者的临床资料。结果 26 例中可疑致敏药物分别为别嘌醇12例，非甾体类抗炎药( NSAIDs) 4 例( 氨酚加敏2例、保泰松1例、氨酚伪麻分散片1例)，中成药 4 例，抗癫痫药3例( 卡马西平2例、奥卡西平1例)，甲硝唑 、磺胺类药（柳氮磺吡啶）、美西律各1例。发疹潜伏期为 13 ～ 60 d，均伴肝功能异常，伴发热18例，伴浅表淋巴结增大者19例，肾功能异常者15例，白细胞升高者25例，血嗜酸粒细胞增多者24 例。结论 药物超敏反应综合征潜伏期长，临床表现多样，若病程中出现发热、皮损伴有内脏受累、血液系统损害等应警惕药物超敏反应综合征的发生，系统应用糖皮质激素联合免疫球蛋白大剂量冲击治疗对药物超敏综合征疗效较好。

药物超敏反应综合征；不良反应，药物

药物超敏反应综合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）又称药疹伴嗜酸粒细胞增多和系统症状（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一种以发热、皮损、脏器损害及血液学异常为主要特点的严重药物不良反应。该病潜伏期长，有潜在致死性[1]。本文回顾性分析笔者所在医院皮肤科近几年收治的26例DIHS患者的临床资料，现将结果报告如下。

1 临床资料

26例DIHS患者均为本院皮肤科2011年 1月—2014 年9 月的住院患者。本研究采用 2007 年RegiSCAR 研究组的标准确诊DIHS ：①住院治疗；②使用过可疑致敏药物； ③发疹急；④发热超过38℃；⑤≥2个部位淋巴结增大；⑥≥1个内脏器官受累；⑦血细胞计数异常：淋巴细胞升高或降低、嗜酸粒细胞升高或血小板降低。确诊需要≥③～⑦项中的3项）[2]，人选病例时详细记录患者性别、年龄、可疑致敏药物、潜伏期、临床表现、皮损特点、血液学改变 、受累脏器、治疗方法以及转归。

1.1 一般资料

共入选26例DIHS患者，其中男18例，女8例，男∶女为2.25:1；平均年龄（47.69±15.38）岁（20 ～ 69岁）；平均潜伏期（27.62±10.22）d（13～60 d）。过敏史: 既往对青霉素过敏 3例， 卡马西平1 例，头孢类和青霉素均过敏 1 例，其余22例均无药物过敏史。

图1 药物超敏反应综合征患者临床表现

1.2 致敏药物

26例中可疑致敏药物分别为别嘌醇12例，非甾体类抗炎药（NSAIDs ）4 例（氨酚加敏2例，保泰松1例，氨酚伪麻分散片1例），中成药 4 例（参松养心胶囊、瘀血痹片、根痛平胶囊、骨刺消胶囊各1例），抗癫痫药3例（卡马西平2例，奥卡西平1例），甲硝唑、柳氮磺吡啶、美西律各1例。

1.3 临床表现

皮损表现为多形红斑样型10例，发疹样型8例[包括麻疹样红斑型和（或）猩红热样红斑型 ]，红皮病样型4例，多发性皮损（同时有红斑、丘疹、脓疱或水疱、紫癜）4例，有16 例在发病期间出现面部皮肤潮红、浸润肿胀（图1）。18例患者发热（＞38 ℃），为持续性中、 高度发热（38.1～40.1℃），其中先发热后发疹10 例，先发疹后发热5例，发热与皮疹同时出现 3 例。浅表淋巴结增大19例，腋窝淋巴结增大最常见，均为对称性，19例均有两处以上淋巴结增大，颈部、锁骨上、腋窝和腹股沟均可发生淋巴结增大，脾大5 例。

1.4 实验室及辅助检查

所有患者病程中均出现肝功能异常(天冬氨酸转氨酶＞40 IU/L或丙氨酸转氨酶＞50 IU/ L)，肾功能异常（尿素氮＞7.14 mmol/L 或肌酐＞132 μmol/L）15例，血白细胞（WBC）升高（＞11×109/L）25例，血嗜酸粒细胞（EO）升高（＞1.5×109/L）24例，甲状腺功能异常11例，抗核抗体（ANA）阳性11例（10例滴度均为1:100，核型：颗粒胞质型；1例滴度为1:320，核型：核仁型），IgE升高10例（表1）。

表1 26 例 DIHS 患者的临床分型和部分实验室检查 （例）

2 治疗和转归

入院明确诊断后，立即停用可疑致敏药物，所有患者均接受糖皮质激素治疗，予甲泼尼龙静脉滴注，初始剂量为1～1.5 mg/(kg·d)，分2次给药。其中21例联合应用大剂量免疫球蛋白静脉冲击治疗（IVIG），剂量为 0. 4 g/(kg·d)，连续3～5 d，同时予保护肝肾、 保护胃黏膜、 维持水电解质平衡、 加强皮肤黏膜护理等对症支持治疗，定期（3～5 d）复查血常规、肝肾功能。待体温正常、皮损及检查结果明显好转后，糖皮质激素逐步减量，26 例均好转出院，改为口服醋酸泼尼松或甲泼尼龙维持治疗，并缓慢减量。糖皮质激素的用药时间为（53.62±15.81）d，别嘌醇引起者用药时间较长（69.00±3.25）d，其余3种药物引起者用药时间较短（39.72±4.29）d，最终26 例均痊愈。

3 讨 论

DIHS的发病机制尚不清楚，目前认为DIHS的发病机制是病毒感染相关的T淋巴细胞介导的由毒性代谢产物引起的一种迟发型超敏反应[3]。文献报道引发DIHS常见的药物包括芳香族抗癫痫药物（卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠）；非芳香族类的抗癫痫药（拉莫三嗪）；抗痛风药(别嘌醇)、氨苯砜、奈韦拉平、柳氮磺胺吡啶[4]； NSAIDs[5]；抗生素（碳氢霉烯类、糖肽类、磺胺类、喹诺酮类）[6]等。本观察中患者致敏药物以别嘌醇为主，与部分国内外文献报道以抗惊厥药为最常见不同[4,7]，但与部分文献报道相同[8-10]，这可能与地区人群生活饮食习惯导致痛风及高尿酸血症发病率较高，及汉族人群HLA-B*5801等位基因的高表达有关[11]；本研究第二常见致敏药物为NSAIDs和中药，第三为抗惊厥药，与国内文献报道不完全相同[7,12]，这可能与年龄相关的疾病和用药习惯有关。虽然中药类药物发生药物超敏反应综合征不常见，但本文中发现有4例DIHS与使用中药类药物有关，这可能是中成药中部分大分子可以作为抗原或半抗原直接进入血液而引发过敏反应，应引起临床医生的注意。

DIHS具有特异性，临床表现与药物剂量大小及药物使用时间长短无关。与普通药疹相比，DIHS潜伏期较长，病程迁延反复，多于用药后2 ～ 6周（平均3周）起病。本研究潜伏期最长的致敏药物是别嘌醇，较短的是NSAIDs，与国外文献报道的抗惊厥药潜伏期最长不同[13]，这可能和药物的代谢产物不同及个体对代谢产物的敏感性差异有关。DIHS起病急骤，早期症状主要为发热和皮损，热型多不规则, 多在皮损前出现, 也可与皮损同时发生。初发皮损多为急性而广泛的斑丘疹，也可出现水疱、大疱、脓疱、紫癜等损害，并常伴有面部或眼睑水肿，伴有内脏受累和血液学异常。DIHS可累及多脏器，如肝脏、肾脏、胰腺、心脏、肺、脑、甲状腺和肌肉等，其中肝脏受累最常见。本组26 例患者（100%）均有不同程度的肝功能异常，肝脏受累可表现为血清转氨酶升高，最高可达正常值的20倍，也可伴碱性磷酸酶升高，但黄疸少见。25例（96.2%）出现血液系统损害，均有白细胞明显升高，其中24例（92.3%）出现外周血嗜酸粒细胞明显升高，15例（57.7%）肾脏损害，肾功能异常表现为肌酐或尿素氮升高，中度蛋白尿，镜下血尿或无菌性蛋白尿，19例（73.1%）浅表淋巴结肿增大，以腋窝淋巴结增大最常见，均有两处以上淋巴结增大，肝、肾、血液系统受累，浅表淋巴结增大是最常见的实验室检查异常，与文献报道一致[14]。

DIHS的治疗遵循重症药疹的治疗原则。糖皮质激素仍是治疗DIHS的一线药物，但DIHS的治疗在使用糖皮质激素方面有争议，有作者认为其可使人疱疹病毒（HHV）-6再激活而引起感染扩散[12]。尽管缺乏临床随机对照研究，但经验用药支持系统应用糖皮质激素的有效性[15,16]。近年来静脉注射免疫球蛋白（IVIG）被广泛用于重症药疹的治疗，并取得良好的疗效。在单用糖皮质激素治疗不能阻止病情发展和伴HHV -6型血症而又并发各种系统性疾病的患者，应尽早进行IVIG[17]。本组26例患者中21 例联合应用IVIG治疗，可明显缓解症状，并可减少糖皮质激素的用量和感染机会，提高抢救成功率和治愈率，效果显著。

DIHS病情复杂，在临床用药过程中，如出现发热、皮损、血液系统异常、脏器损害者要高度警惕DIHS，早期足量使用糖皮质激素联合大剂量IVIG治疗，有助于降低患者病死率，效果较好。

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Clinical analysis of 26 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome

ZHAO Wei-feng，HUANG Qiong
Shunde District Center for Prevention and Management of Chronic Diseases, Foshan 528300, China

Objective To analyze the clinical manifestations, laboratory test results and therapeutics of drug-induced hypersensitivity syndrome(DIHS). Methods The clinical manifestations and laboratory test results of 26 patients with DIHS were analyzed retrospectively. Results The suspected sensitizing drugs of 26 cases were as follows: allopurinol in 12 cases, non-steroidal anti-in fl ammatory drugs(NSAIDs) in 4 cases, Chinese herbal medicines in 4 cases, anticonvulsants in 3 cases, metronidazole in 1 case, sulfasalazine in 1 case and mexiletine in 1 case. The incubation period of eruption was 13 to 60 days, all the cases accompanied with liver dysfunction, as well as accompanied with fever in 18 cases, multiple lymphadenopathy in 19 cases, renal impairment in 15 cases, leukocytosis in 25 cases and remarkable eosinophilia in 24 patients. Conclusions If a patient showed a long incubation period,diverse clinical manifestations, fever in the clinical course of medication, blood cell abnormalities, generalized rash and internal organs involvement, DIHS should be considered immediately, and systemic application of glucocorticoid combined with immunoglobulin high-dose pulse therapy maybe achieves better treatment effects.

Drug-induced hypersensitivity syndrome；Side effects，drug[J Pract Dermatol, 2017, 10(5):271-273]

赵伟峰

R758.25

A

1674-1293(2017)05-0271-03

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170505

528300顺德，广东省佛山市顺德区慢性病防治中心（赵伟峰）；复旦大学附属华山医院皮肤科（黄琼）

赵伟峰，主治医师，研究方向：变态反应性皮肤病，E-mail: zhaowfweb@163.com

黄琼，E-mail: blueqiong@medmail.com.cn

2016-12-07

2017-01-18）

（本文编辑 耿建丽）