多巴胺受体激动剂普拉克索和单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰治疗早期帕金森综合征的疗效对比

杨丽娟 牛晓珊 何晓燕 沙晶 李红燕

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)一种多发于老年人中的神经系统退行性疾病，在60岁以上老年人中的发病率仅次于阿尔茨海默症，据调查我国65岁以上PD患病率高达1.7%[1]。帕金森病是一种慢性进展性疾病，目前研究认为是由于人脑部多巴胺神经递质分泌减少造成的，主要表现为肌肉强直、运动迟缓、震颤[2,3]。在对PD患者治疗中，左旋多巴一直是首选药物，但是长期服用左旋多巴其疗效发生减退，而且容易造成严重不良反应，如异动症及精神障碍等。

目前关于早期帕金森病治疗的研究主要聚焦于改善和开发更多的持续多巴胺能释放系统，根据药物作用靶点的不同，作用于多巴胺能系统的药物可以分为多巴胺受体(dopamine receptor，DR)激动剂、芳香氨基酸脱羧酶(aromatic L-amino acid decarboxylase，AADC)抑制剂、单胺氧化酶B(monoamine oxidase B, MAO-B)抑制剂等。目前临床上多采用多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B抑制剂等药物作为辅助治疗[4,5]。在本研究中我们选用多巴胺受体激动剂普拉克索和单胺氧化酶抑制剂司来吉兰对PD患者进行治疗，并比较两者的临床疗效。

资料与方法

一、一般资料

选择新疆维吾尔自治区人民医院神经内科2012年5月至2015年10月在我院进行治疗帕金森病患者90例，其中男48例，女42例；年龄55～76岁。患者均符合原发性PD诊断标准[6]并对患者运用帕金森病综合评分量表(unified Parkinson′s disease rating scale，UPDRS)。对到医院进行就诊的患者进行筛选，筛选方法为询问患者家族史及用药史，必要时采用MRI等检测方法进行判断。排除家族性震颤、由外伤引发的继发性帕金森患者、曾进行过脑部手术者、癫痫患者、帕金森叠加综合征、患有严重疾病者以及研究前30天内服用可能引起锥体外系不良反应药物的患者。将符合要求的90例患者采用随机数表法平均分为普拉克索组、司来吉兰组以及对照组，普拉克索组男15例，女15例，平均年龄(62.8±4.8)岁；司来吉兰组男13例，女17例，平均年龄(60.3±6.6)岁；对照组男16例，女14例，平均年龄(63.7±5.3)岁。3组患者治疗前UPDRS评分以及一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。患者均签署书面知情同意书。

二、方法

1.治疗方法

对照组患者服用美多巴，普拉克索组同时服用美多巴和普拉克索，司来吉兰组同时服用美多巴和司来吉兰。美多巴(上海罗氏制药有限公司，国药准字H10930198，规格：250 mg/片)服用剂量为62.5 mg/次，一天三次；治疗过程中依据临床效果逐渐增加为125 mg/次，一天三次，最大剂量为250 mg/次。普拉克索(德国勃林格殷格翰药业，国药准字H20110069，规格：1 mg)一次一片，每天服用一次。司来吉兰(芬兰奥利安集团，国药准字H20110397，规格：5 mg)初始剂量2.5 mg/d，根据患者临床疗效，逐渐递增剂量，最高至10 mg/d，早、中各一次，治疗时间为6个月。

2.观察指标与疗效判定

对患者治疗前后的情况采用UPDRS标准评分。评价指标包括：UPDRS Ⅰ精神、智力以及情绪平均分；UPDRS Ⅱ日常行为平均分；UPDRS Ⅲ运动功能平均分；UPDRS Ⅳ前后并发症平均分。UPDRS得分越低，治疗效果越好。

安全性评价：观察患者在治疗过程中的心率、血压，并对患者的心电图以及肝肾功能进行监测。治疗过程中随时监测患者用药不良反应。

三、统计学处理

结 果

一、临床疗效

经过6个月治疗后，普拉克索组的30例患者中总有效率为93.3%，司来吉兰组的总有效率为90.0%，均显著高于对照组的70.0%(χ2=8.932，P<0.05)，见表1。

二、UPDRS评分比较

1. UPDRS Ⅰ评分比较

普拉克索和司来吉兰均能改善患者的精神状态。普拉克索组合司来吉兰组相比，治疗疗效差异无统计学意义(F=0.95，P>0.05)，见表2。

2. UPDRS Ⅱ评分比较

普拉克索和司来吉兰均能改善患者的日常行为。普拉克索组和司来吉兰组相比，治疗疗效没有显著差异(F=0.64，P>0.05)，见表3。

3. UPDRS Ⅲ评分比较

普拉克索和司来吉兰均能改善患者的运动功能。然而在用药6个月时，普拉克索组UPDRS Ⅲ评分明显低于司来吉兰组(F=1.83，P<0.05)，见表4，说明普拉克索对PD患者的运动功能改善情况优于司来吉兰。

4. UPDRS Ⅳ评分比较

普拉克索和司来吉兰均能改善患者的并发症。然而在用药6个月时，普拉克索组UPDRS Ⅲ评分明显高于司来吉兰组(F=22.81，P<0.05)，见表5，说明普拉克索对PD患者的并发症改善情况不如司来吉兰。

表1 3组患者疗效情况[例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

表2 3组患者治疗前后精神、智力以及情绪(UPDRS Ⅰ)评分比较(分)

注：与对照组比较，aP<0.05;UPDRS指统一PD量表评分

表3 3组患者治疗前后日常行为(UPDRS Ⅱ)评分比较(分)

注：与对照组比较，aP<0.05;UPDRS指统一PD量表评分

表4 3组患者治疗前后运动功能(UPDRS Ⅲ)评分比较(分)

注：与对照组比较，aP<0.05;UPDRS指统一PD量表评分

表5 3组患者治疗前后并发症(UPDRS Ⅳ)评分比较(分)

注：与对照组比较，aP<0.05;UPDRS指统一PD量表评分

三、不良反应

对照组患者在治疗期间未出现主诉不适现象。普拉克索组4例在第一周时出现恶心、呕吐现象，3例出现低血压，9例出现头晕乏力，2例出现幻觉。司来吉兰组在治疗期间仅有2例出现恶心呕吐现象。所有患者治疗期间的各项实验室检查均未检出异常改变。普拉克索组的不良反应发生率为60%，司来吉兰组的不良反应发生率为6.7%，而对照组患者未出现不良反应。

讨 论

PD由于其高患病率以及高致残率等特点而成为人们广泛关注的社会问题。PD会造成患者脑部黑质多巴胺能神经元变性死亡和多巴胺合成减少，从而引起患者震颤麻痹[7]。因此临床中对PD患者治疗的主要方法是增加脑中多巴胺含量，以达到减轻患者临床症状的目的。左旋多巴被誉为PD药物治疗的“金标准”[8]。作为多巴胺合成前体，左旋多巴通过主动转运并转化成多巴胺进入脑内从而发挥治疗作用，使运动行为恢复正常。目前，左旋多巴是治疗PD患者最为常见的有效药物，但是随着病情的发展和恶化，左旋多巴的服用剂量会逐渐增加，其不良反应如运动波动症和异动症等的发生率与其剂量呈正相关。美多巴的主要成分为左旋多巴，是临床常用药，它可以直接兴奋多巴胺受体，并能够清除自由基，维护多巴胺神经元[8]。但是长期使用美多巴无法有效阻止黑质多巴胺神经元的变性坏死。因此常常选用不同作用机制的药物与其联用，以改善单一美多巴带来的不良反应。

普拉克索是一种非麦角碱类多巴胺受体激动剂，对多巴胺D2受体家族中的D3受体亚型具有高度的亲和性。动物实验研究证明普拉克索不仅可以保护多巴胺细胞和非多巴胺细胞免受MPP+诱导的细胞凋亡外，还可以通过抑制醌基的产生以及减轻醌基对黑质细胞的损伤而减轻长期应用左旋多巴的不良反应[9]。与美多巴治疗PD相比，普拉克索不受黑质纹状体内多巴脱羧酶活性的影响，其通过抑制氧化应激反应，减少活性氧自由基的生成，减少DA能神经元的变性、坏死，进而达到延缓PD进程的作用[10]。对于早期PD，美国和加拿大帕金森病研究小组[11，12]研究了普拉克索治疗早期PD的有效性，并与左旋多巴进行对比。研究结果发现在治疗2年后普拉克索的多巴胺能并发症发生率为28.0%，明显低于左旋多巴(51.0%)；治疗4年后，普拉克索的运动障碍发生率为24.5%，明显低于左旋多巴(54.0%)。

司来吉兰化学名为(R)-N-a-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺盐酸盐。作为高选择性的MAO-B抑制剂，司来吉兰能显著抑制多巴胺的分解，改善PD患者的临床症状[13]。研究发现PD患者应用司来吉兰治疗后，患者脑内黑质、尾状核等部位多巴胺含量增加40%～70%[14]，而且司来吉兰可抵抗氧自由基的氧化作用，能够有效地阻止线粒体膜电位下降，从而发挥其对纹状体神经元的保护作用[15]。司来吉兰对神经的保护作用能延迟PD患者使用左旋多巴的时间，以此来改善PD症状。据报道，每天服用5～10 mg司来吉兰，可以显著改善PD患者的症状，其症状波动发生率较低[16]。司来吉兰对于早期PD患者的治疗得到科研工作者的广泛关注。一项为期7年的双盲、安慰剂、随机对照试验证明了司来吉兰对于早期PD患者的疗效，结果表明司来吉兰组患者UPDRS总评分、运动及日常生活活动评分均优于安慰剂组，从而证实了司来吉兰治疗可使早期PD症状得到延缓[17]。

本研究通过对患者进行UPDRS评分，旨在比较PD患者应用普拉克索和司来吉兰联合美多巴治疗6个月前后运动和非运动症状的疗效。结果表明，与对照组比较，普拉克索和司来吉兰组应用1、3、6个月时，UPDRS Ⅰ～Ⅳ评分均呈现下降趋势，且评分降低显著，这说明美多巴联合应用普拉克索以及美多巴联合应用司来吉兰不仅可以改善PD患者的日常行为活动、精神行为及情绪，而且可以改善PD患者的运动能力及并发症。普拉克索组与司来吉兰组相比，普拉克索组UPDRS Ⅲ评分低于司来吉兰组，而UPDRS Ⅳ评分高于司来吉兰组。该研究结果说明普拉克索对PD患者运动功能改善情况优于司来吉兰，但是对并发症的改善情况不如司来吉兰。本研究结果显示，普拉克索和司来吉兰均能显著改善PD患者的运功和非运动症状，这可能是因为一方面普拉克索以及司来吉兰均能有效减少美多巴的用药量，从而减轻长期应用美多巴造成的神经损伤，另一方面普拉克索能抑制醌基产生从而对多巴胺细胞产生保护作用，而司来吉兰的神经保护作用也能够改善PD患者的症状。然而，本研究样本数量较少，真实疗效是否如实验结果所示还有待于进一步研究。对于不良反应，对照组并无明显的不良反应发生，这可能与用药时间较短有关，没有出现所谓的“开关”现象；普拉克索组的PD患者不良反应明显多于司来吉兰组，而且多发于用药的1～2周，这可能是普拉克索和司来吉兰药物本身造成的。有报告显示，普拉克索的常见不良反应有上腹部不适、幻觉、视物异常、体位性低血压、恶心、便秘等[18];司来吉兰的不良反应有口干、焦虑、心悸、失眠多梦等[19]。虽然普拉克索组和司来吉兰组均出现不良反应，但是这些症状均能自行缓解。因此普拉克索联合美多巴以及司来吉兰联合美多巴治疗PD疗效显著，而且安全可行。

综上所述，普拉克索和司来吉兰对早期帕金森患者具有良好的临床疗效，但是其在改善患者运动能力及并发症方面具有一定的差异，临床应用时根据患者的具体情况进行药物选择，可以更好地治疗疾病。