伊伐布雷定对缺血性心肌病患者心功能及心率变异性的影响

易日霞 李朋 李睿 邹永光 胡威 徐建辉 王丹丹

伊伐布雷定对缺血性心肌病患者心功能及心率变异性的影响

易日霞 李朋 李睿 邹永光 胡威 徐建辉 王丹丹

目的 探讨缺血性心肌病（ICM）患者在传统心力衰竭治疗基础上联合伊伐布雷定治疗对心功能和心率变异性（HRV）的影响。方法 入选85例ICM患者随机分为常规治疗组（n=42）和伊伐布雷定组（n=43）。在常规缺血性心肌病治疗基础上，分别给予安慰剂和伊伐布雷定，观察记录两组患者治疗8周前后左室射血分数（LVEF）、NT-proBNP、SDNN、SDANN及RMSSD水平。结果 治疗8周后常规治疗组和伊伐布雷定组 LVEF［（31.84±6.08）%比（28.12±5.33）%，P＜0.05；（37.73±7.60）%比（28.57±5.15）%，P＜0.05］及 NT-proBNP ［（2181.25±103.94）ng/L 比（2372.61±125.87）ng/L，P＜0.05；（1673.43±114.70）ng/L 比（2401.04±136.19）ng/L，P＜0.05］水平均较治疗前明显改善，且伊伐布雷定组患者 LVEF［（37.73±7.60）%比（31.84±6.08）%，P＜0.05］及 NT-proBNP［（1673.43±114.70）ng/L 比（2181.25±103.94）ng/L，P＜0.05］明显优于常规治疗组。治疗8周后常规治疗组患者SDNN、SDANN及RMSSD水平与治疗前比较未见统计学差异（P＞0.05），而伊伐布雷定组患者 SDNN（92.89±17.42 比 64.09±12.03，P＜0.05）、SDANN（85.33±15.08 比 55.49±12.63，P＜0.05）及 RMSSD（31.47±7.33 比 21.35±4.50，P＜0.05）水平与治疗前比较明显升高，且高于常规治疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 伊伐布雷定可进一步改善ICM患者心功能及HRV，值得临床推广。

伊伐布雷定；缺血性心肌病；心功能；心率变异性

冠状动脉狭窄导致慢性心肌缺血，心肌细胞由于长期血供不足，营养摄取障碍并发生坏死，心肌细胞逐渐被纤维组织替代，这是缺血性心肌病（ICM）发生的病理生理基础[1]。ICM发生发展过程中最显著的临床特点是逐渐扩大的心室、日趋恶化的心功能和反复发生的心律失常。传统的药物治疗对ICM患者的临床疗效非常有限，而大部分ICM患者往往失去了介入和冠状动脉旁路移植术的手术机会。因此如何进一步改善ICM患者的临床治疗效果及远期预后成为心血管内科医师关注的焦点。本研究旨在探讨传统治疗联合伊伐布雷定对ICM患者心功能和心率变异性（HRV）的影响，为ICM的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年2月至2017年2月在我院心血管内科治疗的ICM患者90例，随机分成常规治疗组（n=45）和伊伐布雷定组（n=45）。所有入选患者在入选前均接受4周以上的传统ICM治疗，包括抗血小板、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等药物治疗。入选标准：①有明确的长期心绞痛或心肌梗死病史；②纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级患者；③超声心动图显示左室射血分数（LVEF）≤45%，且左室舒张末期内径＞55 mm；④窦性心律，静息状态下平均心率＞70次/min。排除标准：①治疗过程中出现急性心力衰竭；②病态窦房结综合征或合并高度房室传导阻滞；③出现房颤或房扑；④合并重度心脏瓣膜病、先天性心脏病、扩张型心肌病；⑤因为心率过慢或血压过低而停药。常规治疗组有3例（2例出现急性左心衰，1例发展为房颤）患者被剔除，伊伐布雷定组有2例（均为心率过慢）被剔除。两组患者临床基本资料方面比较未见统计学差异（P均＞0.05）。见表1。

1.2 研究方法 伊伐布雷定组患者在原有常规治疗基础上给予伊伐布雷定口服，常规治疗组则对应给予安慰剂治疗。伊伐布雷定初始剂量为5 mg bid，2周后测定静息平均心率，如＞60次/min，则加量至 7.5 mg bid；如心率在 50～60 次/min，则维持初始剂量治疗；如心率＜50次/min，则减量至2.5 mg bid，若降低剂量后心率仍＜50次/min或出现心动过缓相关症状则立即停止伊伐布雷定的服用，终止试验。所有患者在入组前和入组启动治疗后8周检测血浆NT-proBNP水平、心脏彩超左室射血分数（LVEF）水平以及动态心电图。本研究已经通过本院伦理委员会批准，并与患者签署临床试验知情同意书。

1.3 观察指标

1.3.1 血浆NT-proBNP检测 采用美国Biosite公司提供的Triage干式快速定量法测定，所有操作流程严格按照使用说明书进行。心脏超声检查采用美国GE公司VIVID 7心脏超声诊断仪进行，所有入选患者均由2名有经验的心脏超声专业医师进行心脏超声检查，主要记录每位患者LVEF水平。

1.3.2 HRV测定 采用深圳博英医疗仪器公司提供的BI9800型号仪器采集24 h动态心电图。经计算机软件处理分析，安装时域分析法测定HRV。共监测以下参数：①标准差（SDNN），24 h所有RR间期标准差；②均值标准差（SDANN），以5 min间隔分成连续时段，每个时段内RR间期平均值的标准差；③均方根（RMSSD），24 h所有相邻RR间期差值的均方根。

1.4 统计学方法 所有数据采用SPSS 18.0进行统计学分析。计量资料采用±s表示，计数资料用百分比表示。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者基础临床资料比较［（±s），例数及百分率（%）］

表1 两组患者基础临床资料比较［（±s），例数及百分率（%）］

组别 例数 男性 年龄（岁） 体重指数（kg/m2） 合并糖尿病 合并高血压 合并脑血管疾病常规治疗组 42 29（69.05） 64.92±9.68 23.85±3.29 17（40.48） 19（45.24） 3（7.14）伊伐布雷定组 43 27（62.79） 68.20±11.73 24.91±3.03 21（48.84） 17（39.53） 5（11.63）t/χ2 值 0.144 1.404 1.546 0.310 0.098 0.114 P 值 0.704 0.164 0.126 0.578 0.754 0.736

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心功能比较 两组患者在入组前LVEF及NT-proBNP水平比较未见统计学差异（P＞0.05）。在治疗 8周后，常规治疗组和伊伐布雷定组LVEF及NT-proBNP水平均较治疗前明显改善（P＜0.05），且伊伐布雷定组患者LVEF及NT-proBNP水平明显优于常规治疗组患者（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能比较（±s）

表2 两组患者治疗前后心功能比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

LVEF（%） NT-proBNP（ng/L）治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后常规治疗组 28.12±5.33 31.84±6.08a 2372.61±125.87 2181.25±103.94a伊伐布雷定组 28.57±5.15 37.72±7.60a 2401.04±136.19 1673.43±114.70a t值 0.396 3.933 0.999 21.439 P 值 0.693 ＜0.01 0.321 ＜0.01组别

表3 两组患者治疗前后HRV的比较（±s）

表3 两组患者治疗前后HRV的比较（±s）

注：与与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 SDNN SDANN RMSSD治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后 治疗前 治疗8周后常规治疗组 62.84±11.47 65.15±14.30 57.48±13.71 61.20±14.25 20.16±4.72 22.29±6.03伊伐布雷定组 64.09±12.03 92.89±17.42a 55.49±12.63 85.33±15.08a 21.35±4.50 31.47±7.33a t值 0.490 8.014 0.696 7.579 1.190 6.297 P 值 0.625 ＜0.01 0.488 ＜0.01 0.238 ＜0.01

2.2 两组患者治疗前后HRV比较 两组患者在入组前SDNN、SDANN及RMSSD水平比较未见统计学差异（P＞0.05）。治疗8周后常规治疗组患者SDNN、SDANN及RMSSD水平与治疗前比较未见统计学差异（P＞0.05），而伊伐布雷定组患者SDNN、SDANN及RMSSD水平与治疗前比较明显升高，且高于常规治疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

ICM是长期冠心病心绞痛的终末状态，由心肌细胞长期缺血导致。其发病特点是反复发作的心力衰竭、逐渐扩大的心室腔和各类心律失常。基于近30年的研究，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活和抑制交感神经活性是治疗心力衰竭的两大基石[2]。在SHIFT研究发布之后，伊伐布雷定成为继两大基石之后，又一个能够改善心力衰竭患者预后的希望[3]。作为首个选择性窦房结If通道阻滞剂，伊伐布雷定在减慢窦性心律的同时，并不干扰心肌收缩力和窦房结下游的电信号传导。在心衰治疗以外，研究者们发现，伊伐布雷定还对心绞痛有治疗作用[4,5]。心率的降低可以进一步减少心肌耗氧，改善心肌供血，降低心绞痛的发作。因此，伊伐布雷定或许能成为ICM治疗的新方向。本研究发现，与安慰剂对比，伊伐布雷定进一步改善了ICM患者的心功能，这种改善不仅来自于伊伐布雷定对心力衰竭的治疗作用，而且很可能有伊伐布雷定改善心肌供血的作用。本研究还发现，在应用伊伐布雷定8周后，ICM患者的HRV水平明显改善。HRV可以直观地反映心律不齐的程度，间接反映自主神经对窦房结的平衡协调。研究表明，HRV与多种心血管疾病的预后密切相关[6,7]。心力衰竭的慢性发展过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活和高水平的儿茶酚胺，是导致自主神经功能损害的重要原因[8]。交感神经和迷走神经相互作用的平衡被打破，导致患者心力衰竭加重甚至死亡，因此伊伐布雷定能够维持甚至改善自主神经系统对窦房结的功能，具有极大的研究潜力。

综上所述，伊伐布雷定对ICM患者的心功能及HRV具有较好的改善作用，由此推测HRV可以进一步改善ICM患者的远期预后。但伊伐布雷定也有其局限性：价格昂贵、对心率影响较大、服药方案复杂等。针对伊伐布雷定在ICM患者中应用引发的不良反应和远期的心血管事件，以及如何使用伊伐布雷定对ICM患者进行心率管理等问题，仍有待更多的大样本研究

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Effect of Ivabradine on cardiac function and heart rate variability of ischemic cardiomyopathy patients

YI Ri-xia，LI Peng，LI Rui，et al.Department of Cardiology，Xiaogan Central Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 432100，China

ObjectiveTo investigate the effect of Ivabradine on cardiac function and heart rate variability（HRV）of ischemic cardiomyopathy（ICM）patients on the basic of conventional therapy.MethodsA total of 85 patients diagnosed with ICM were enrolled and divided into conventional therapy group（receiving conventional antiatherosclerosis therapy and placebo，n=42）and Ivabradine group（receiving conventional anti-atherosclerosis therapy and Ivabradine，n=43）.Left ventricular ejection fraction（LVEF），NT-proBNP，SDNN，SDANN，RMSSD were recorded and analyzed.ResultsThe levels of LVEF［（31.84±6.08）%vs（28.12±5.33）%，P＜0.05；（37.73±7.60）%vs（28.57±5.15）%，P＜0.05］and NT-proBNP［（2181.25±103.94）ng/L vs（2372.61±125.87）ng/L，P＜0.05；1673.43±114.70）ng/L vs（2401.04±136.19）ng/L，P＜0.05］were significantly improved after 8 weeks of treatment in both groups.The levels of LVEF ［（37.73±7.60）%vs（31.84±6.08）%，P＜0.05］and NT-proBNP［（1673.43±114.70）ng/L vs（2181.25±103.94）ng/L，P＜0.05］were significantly improved in Ivabradine group，compared to conventional therapy group after 8 weeks of treatment（P＜0.05）.There was no statistical significance achieved of SDNN，SDANN and RMSSD in conventional therapy group before and after 8 weeks of treatment（P＞0.05）.The levels of SDNN（92.89±17.42 vs 64.09±12.03，P＜0.05），SDANN（85.33±15.08 vs 55.49±12.63，P＜0.05）and RMSSD（31.47±7.33 vs 21.35±4.50，P＜0.05）of Ivabradine group were significantly increased after 8 weeks of treatment.And levels of SDNN，SDANN and RMSSD of Ivabradine group were significantly increased compared to those of conventional therapy group after 8 weeks of treatment（P＜0.05）.ConclusionIvabradine has more pronounced effect for improving cardiac function and HRV，and it is worthy of clinical promotion.

Ivabradine；Ischemic cardiomyopathy；Heart Function；Heart rate variability

432100 湖北省孝感市，武汉科技大学附属孝感市中心医院心内科

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.018

R542.2

A

1672-5301（2017）11-1030-04

2017-06-25）