口服利奈唑胺在治疗耐药结核中疗效及安全性临床观察

杨克西 王建东



口服利奈唑胺在治疗耐药结核中疗效及安全性临床观察

杨克西1王建东2

目的 对口服利奈唑胺在治疗耐药结核病中疗效及安全性进行系统评估。方法 将我院收治的45例耐多药结核病/广泛耐药结核病患者随机分为对照组(共27例)实验组(共18例),对照组给予多药联合化疗，而实验组在对照组多药联合化疗基础上加用利奈唑胺片口服，排除非医疗因素干扰中断治疗及因药物副作用不能耐受的患者，实验组加用利奈唑胺口服至少10个月，如治疗过程因不良反应出现利奈唑胺减量，则治疗时间延长到16个月。对比两组患者临床疗效及不良反应发生率。结果 实验组患者临床病症改善情况、空洞闭合率以及痰菌转阴率均较对照组有明显提高,两组比较差异有统计学意义(P<0.05),实验组患者药物不良反应发生率高于多药联合对照组，差异有显著性(P<0.05)。结论 口服利奈唑胺治疗耐药结核病临床疗效显著, 配合减量及支持治疗后不良反应可控,值得临床推广。

利奈唑胺；耐多药结核病；广泛耐药结核病；临床疗效；安全性

MDR-TB/XDR-TB的不断增加迫切需要新的治疗策略和新的抗结核药物。WHO将所有抗结核药物分为一线药物(更有效)，二线药物(有效性差一点，毒副作用较多，并需要更长的持续治疗时间)以及额外的强化治疗药物(使用取决于药物的个体疗效和患者的耐受性)，根据不同的病情及菌株选择不同的抗结核治疗组合。推荐的MDR-TB/XDR-TB治疗分为2个阶段：强化治疗阶段和维持治疗阶段。在强化治疗阶段，持续8个月，至少应有四种类型的药物联用：静脉用抗结核药物、氟喹诺酮类、口服抗结核药物和一个额外的强化药物。在维持治疗阶段，停止静脉用药，其余的口服用药应持续12个月以上直至痰菌培养阴性[2-3]。

利奈唑胺(linezolid, LZD)作为新型恶唑烷酮类抗菌药物，主要用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌以及耐万古霉素的屎肠球菌所引起的感染，常作为不能耐受万古霉素的一种替代药物。在该药的使用过程当中，人们发现其具有良好的抗结核分枝杆菌作用，对MDR-TB/XDR-TB也存在有较强的抗菌活性[4]。目前国内外少量用于MDR-TB/XDR-TB的病案报道，多于静脉使用剂型，鉴于结核治疗的长期性，很多患者无法接受长期的住院治疗，因为，我们总结探索了LZD口服剂型在治疗MDR-TB/XDR-TB中的疗效以及长期口服的安全性，现报道如下。

资料与方法

一、入组患者的临床资料及入选/筛除标准

在我院从2013年8月至2016年2月收治所有MDR-TB/XDR-TB病例中入组45例患者，占同期收治肺结核患者总数约10%。男31例，女14例。年龄18-79岁，平均43.5±5.6岁。初治5例，复治48例。其中患者院外联合用药最多达8种以上，治疗均失败，病史最短仅4月余，最长超过45年，平均为7.5±1.1年。将其分为加用LZD口服的实验组(18例)和普通多药联合治疗的对照组(27例)，两组在年龄、性别和病情分级上差异没有显著性。所有进入实验组的患者均签署知情同意书，且治疗方案经院伦理委员会批准。

入选标准：①肺结核患者的年龄均>18 岁的，均为自愿应用加用LZD口服治疗；②胸部CT均提示肺结核，治疗前1星期内完善痰找抗酸杆菌检查或者者痰结核分枝杆菌菌培养结果均为阳性，而结核分枝杆菌菌的药敏试验完全符合WHO所制订的MDR-TB/XDR-TB诊断标准[5]。

筛除标准:①对LZD过敏; ②有严重的心脑血管基础疾病;③存在体内脏器功能衰竭(心脏、肺、肝脏、肾脏、血液系统); ④存在恶性肿瘤、HIV抗体检测阳性的艾滋病病毒携带者和艾滋病患者、血糖控制不佳的糖尿病患者、有严重免疫缺陷疾病或长期大量口服激素的患者; ⑤妊娠或哺乳期妇女; ⑥精神疾病患者[5]。

二、治疗方法

参照WHO推荐方法：对照组的多药联合治疗采用大剂量异烟肼、吡嗪酰胺、阿米卡星/莫西沙星/卷曲霉素(三选一)的联合治疗方案，再根据每位患者的病史特点、治疗过程、使用药物种类/时间以及药敏试验结果制订合理的个体化治疗方案。实验组在对照组基础上加用LZD口服治疗[3]。联合LZD 口服用法：基础量为600mg口服，2次/日，强化治疗6个月后，根据患者的药物耐受性/药物敏感性以及患者经济条件，减量为600 mg口服， 1次/日。如出现严重的血小板异常，凝血功能紊乱、咯血、周围神经病变、顽固性低氧血症，可酌情将口服剂量减为300mg/日口服直至停药，如无特殊，口服疗程至少10个月。入院伴有咯血及痰中带血患者应在进行止血治疗同时继续口服药物，合并糖尿病或存在血糖波动的患者应维持血糖在正常范围内，必要时给予胰岛素泵强化治疗以便控制血糖。

从产品属性来看，改革开放40年，图书已成为市场经济的特殊商品。改革开放40年，图书作为一种特殊商品，既保持着精神文化产品的固有特征，又展现出了一般商品的基本属性。图书出版在为社会创造精神财富，满足人民群众精神文化需求的基础上，也为社会创造了物质财富，为经济发展作出贡献。同时，人民群众作为图书这一特殊商品的消费者，不同的个性化需求反过来也刺激图书出版的发展变革。

三、临床及辅检指标观察

在临床症状方面：对照组和实验组在治疗开始后的每周均详细观察记录临床症状变化。影像学方面：定期复查胸部CT并与既往胸部CT进行对比。细菌学方面，每月应给予完善痰找抗酸杆菌、痰结核分枝杆菌培养。常规检查：血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、凝血指标、视力的检查与复查。

四、疗效评价

1 菌阴标准：以连续2个月以上痰找抗酸杆菌阴性，且不会再转为痰抗酸杆菌阳性。

2 影像学评价标准[6]：结核病灶变化：当病灶吸收大于等于原病灶二分之一，提示为病灶显著吸收；当病灶吸收小于原病灶二分之一时，提示为病灶吸收；当病灶无明显变化，提示为病灶不变；当病灶扩大或者出现播散时，提示为恶化。

结核空洞变化：当空洞闭合或消失，提示空洞闭合，提示病情治疗效果明显；当空洞缩小大于等于原来空洞的二分之一，提示为空洞缩小，病情好转；当空洞缩小小于原来空洞的二分之一或者等于原来大小，提示为空洞不变，病情稳定；当空洞增大大于等于原空洞的二分之一时，提示为空洞增大，病情进展。

3 病情转归：主要分为治疗成功(或治愈)、治疗失败、治疗丢失、死亡，一共4类。(参照WHO 指南)[1]

五、数据处理

结 果

一、实验组和对照组疗效比较

入组的45例MDR-TB/XDR-TB患者均为结核分枝杆菌培养证实的病例，其中MDR-TB患者40例，均对异烟肼和利福平耐药，XDR-TB患者5例，体外的结核分枝杆菌培养结果提示对异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、左氧氟沙星全部耐药。 其中加用LZD口服的实验组有4例XDR-TB患者，普通多药联合治疗的对照组有1例XDR-TB患者。在实验组中有5例完成整个疗程，其中LZD口服方式为600mg2次/日(6月)+300mg1次/日(4月)并治愈，随访观察1年无复发。有4例因为LZD不良反应减量为300mg2次/日，并对症处理后耐受良好，完成16个月的治疗。有3例因为严重胃肠道、神经系统不良反应停药，未能完成治疗，5例患者治疗好转后因经济原因停药后复发。仅有1例口服LZD的实验组患者初始治疗失败。最终统计结果表明实验组患者症状改善率、痰找抗酸杆菌转阴率以及影像学变化均明显优于多药联合的一般对照组，两组数据差异存在显著性，P<0.01，(见表1)。

二、实验组和对照组不良反应发生率

实验组有12例患者出现胃肠道反应，症状如恶心、呕吐等，在对症处理或减少药量后症状均可缓解；9例出现血液学不良反应，如轻度贫血或白细胞减少等，但发生程度轻微，未出现重度骨髓抑制，在给予药物减量、输血、升白细胞治疗后症状均缓解。5例出现末梢神经炎,给予维生素B6治疗后明显改善；6例患者治疗过程中出现无临床意义的凝血指标异常；4例出现尿蛋白强阳性，在给予对症处理后复查尿常规已消失。其中实验组在胃肠道反应、末梢神经炎、血液学不良反应发生率增高(与对照组比较)，有差异显著性 (P<0.05)。但在凝血指标异常、尿蛋白强阳性两项与对照组比较，差异无统计学意义，P>0.05。(见表2)。

表1 对照组和实验组疗效综合对比(n，%)

注：与实验组相比，▲P<0.01

表2 实验组和对照组不良反应发生率对比(n，%)

注：与实验组相比，★P<0.01

讨 论

由于缺乏强力有效控制耐药结核分枝杆菌的药物，MDR-TB/XDR-TB患者往往伴随着较长的治疗时间、较高的治疗成本、较低的治愈率以及较高的死亡率。是严重威胁人类健康的杀手，是目前结核病防治的主要挑战， 文献报道MDR-TB的治疗成功率只有64%，且治疗方案耐受性很差。XDR-TB的治疗成功率则更是降低到仅为40%。临床迫切需要更好的对耐药结核病的治疗方案[7]。

恶唑烷酮类新型抗菌药物LZD，在中国上市已有十年，临床常用于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)感染，美国FDA与中国的CFDA均批准了LZD600mg2次/日的剂量用于治疗革兰阳性球菌感染，但其抗结核治疗的疗效尚未被大家所认可。目前推荐MDR-TB可能需要1-2年的疗程，在长达1年以上的用药过程中，各种药物不良反应均会出现，也越来越得到人们重视。国内外均有随机对照试验(RCT)证实耐多药结核患者通过使用LZD可以提高痰抗酸杆菌转阴率。可喜的是LZD不仅对普通结核分枝杆菌敏感菌株有效，它对结核耐药菌株也具有同等强大的抗菌活性。对增殖期和静止期结核菌群均有覆盖。体外实验显示其具有极强的杀灭结核分枝杆菌活性，研究结果提示[8]使用LZD治疗后产生新的MDR-TB/XDR-TB或发生结核菌株耐药的可能性较小。国外也有半剂量(300mg/日)治疗结核的报道[9]。WHO也已经正式将LZD列为抗结核的第五组药物。所有这些都预示了LZD应用于抗结核治疗的光明前景。然而，由于LZD作为抗结核药物需要患者长期使用，其累积剂量相关的副作用成为该类患者遇到的特殊问题，长期使用可能有将近三分之一患者由于可逆性骨髓抑制和神经病变、胃肠道反应、视物模糊等毒副反应中断治疗或者不得不减少剂量[10]。在我们的研究中，18例加用LZD口服的实验组MDR-TB/XDR-TB患者疗程在2-16个月之间。其中有5例坚持整个疗程并获得治愈，在随后1年的随访观察中未见复发，痰结核分枝杆菌培养和痰抗酸染色涂片均为阴性，这说明全程足量的LZD治疗于MDR-TB/XDR-TB有着较好的疗效，体现了LZD在MDR-TB/XDR-TB治疗领域的重要价值。即使是因为各种原因导致LZD治疗无法完成，仍取得了一些疗效，仅有1例口服LZD的实验组患者初始治疗失败。而与普通多药联合治疗的对照组相比，联合LZD的实验组不管在痰抗酸杆菌涂片、痰结核分枝杆菌培养、痰菌PCR定量、空洞闭合率、病灶吸收程度均存在明显优势，其在MDR-TB/XDR-TB患者中的运用有着光明的前景。

鉴于LZD长期大剂量静脉使用可能出现严重的不良反应，我们认为LZD每日两次600mg的口服剂量可以使MDR-TB/XDR-TB患者临床毒血症状明显改善，痰菌阴转时间缩短，不易产生耐药[11]。虽然不良反应发生率仍较高，但较静脉使用LZD的不良反应发生概率已经有所减低，只要严密观察并及时给予对症处理，一般不会对患者治疗造成严重后果。综合考虑，我们认为，口服LZD可用于治疗广泛耐药结核病，值得临床推广，但对于其使用剂量及疗程，不良反应的处理等仍需进一步探索。

[1]WorldHealthOrganization.Globaltuberculosisreport2014[R].Geneva:WorldHealthOrganization,2014.

[2]VelásquezGE,BecerraMC,GelmanovaIY,etal.Improvingoutcomesformultidrug-resistanttuberculosis:aggressiveregimenspreventtreatmentfailureanddeath[J].ClinInfectDis，2014，59(1):9-15.

[3]FalzonD,JaramilloE,SchünemannHJ,etal.WHOguidelinesfortheprogrammaticmanagementofdrug-resistanttuberculosis: 2011update[S].EurRespirJ，2011，38(3):516-528.

[4]MaartensG,BensonCA.LinezolidforTreatingTuberculosis:ADelicateBalancingAct[J].Ebiomedicine，2015，2(11):1568-1569.

[5] 戴建义,苏菲菲,黄墨荷,等.利奈唑胺治疗结核病的临床疗效及安全性[J].实用药物与临床,2014,17(3):375-377.

[6] 梁建琴,王金河,武丽红,等.利奈唑胺治疗耐多药肺结核的临床观察[J].中国临床医生,2014,42(10):44-47.

[7]FalzonD,JaramilloE,WaresF,etal.Universalaccesstocareformultidrug-resistanttuberculosis:ananalysisofsurveillancedata[J].LancetInfectDis，2013，13(8):690-697.

[8]RodríguezJC,CebriánL,LópezM,etal.Mutantpreventionconcentration:anewtoolforchoosingtreatmentinnontuberculousmycobacterialinfections[J].IntJAntimicrobAgents，2004，24(4):352-356.

[9]KohWJ,KwonOJ,GwakH,etal.Daily300mgdoseoflinezolidforthetreatmentofintractablemultidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosis[J].JAntimicrobChemother，2009，64(2):388-391.

[10]ZhangX,FalagasME,VardakasKZ,etal.Systematicreviewandmeta-analysisoftheefficacyandsafetyoftherapywithlinezolidcontainingregimensinthetreatmentofmultidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosis[J].JThoracDis，2015，7(4):603-615.

[11]LeeM,ChoSN,BarryCE3rd,etal.LinezolidforXDR-TB-FinalStudyOutcomes[J].NEnglJMed，2015，373(3):290-291.

Clinical observation of curative effect and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis

YANGKe-xi,WANGJian-dong

DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondPeople’sHospitalofYancheng,Yancheng,Jiangsu224003,China

Objective To assess the efficacy and safety of oral linezolid in treatment of multi-drug resistant tuberculosis. Methods In our hospital, 45 cases of multi-drug resistant tuberculosis/extensively drug-resistant tuberculosis patients were randomly divided into the experimental group (18 cases) and the control group (27 cases). The control group was given combined chemotherapy, and the experimental group was given linezolid oral administration based on combined chemotherapy. The experimental group were treated with oral linezolid for at least 10 months unless patients intolerance or interference by non medical factors. The additional adverse drug reaction would lead to a reduction of oral medication, and the treatment time would be prolonged to 16 months. The incidence of adverse reactions and clinical efficacy between the two groups were compared. Results Their clinical symptoms, cavity closure and sputum changes in the experimental group were superior to the control group (P<0.05), and the incidence of drug adverse reaction in the experimental group were higher than that in the control group (P<0.05). Conclusion Oral linezolid for the treatment of drug-resistant tuberculosis has a remarkable clinical efficacy. If the patient can not tolerate, reduction and support treatment can allow patients to continue to maintain, which is worthy of wide clinical promotion.

linezolid; multi-drug resistant tuberculosis; extensively drug-resistant tuberculosis; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.008

1. 225000 江苏 扬州，扬州大学医学院临床医学系临床医学1301班

2. 224003 江苏 盐城，盐城市第二人民医院呼吸科

王建东，E-mail:491808223@qq.com

2016-06-03]