信必可治疗CVA的疗效及对细胞因子和小气道功能的影响

徐栋辉 邱忠民 徐镶怀



信必可治疗CVA的疗效及对细胞因子和小气道功能的影响

徐栋辉 邱忠民 徐镶怀

目的 探讨信必可辅助治疗咳嗽变异性哮喘(CVA)患者的临床效果及对患者细胞因子、小气道功能的影响作用。方法 选取本院呼吸内科2015年4月-2015年12月收治的98例CVA患者进行回顾性分析，其中50例患者采用常规治疗措施(常规组)，48例患者加用信必可进行辅助治疗(信必可组)，观察治疗效果差异。结果 治疗前，信必可组和常规组的日间、夜间咳嗽症状积分、细胞因子、EOS计数、小气道功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，信必可组患者的日间、夜间咳嗽症状积分、血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS计数显著的低于同期常规组患者(P<0.05)；信必可组FEF25%、FEF50%、FEF75%测定值显著的高于同期常规组患者(P<0.05)。结论 信必可辅助治疗CVA患者能够更加显著的改善患者的咳嗽情况，降低炎症反应水平，改善气道功能。

信必可；咳嗽变异性哮喘；细胞因子；小气道功能

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthnla，CVA)是指以慢性咳嗽为主要或惟一临床表现的一种特殊类型哮喘，在支气管哮喘开始发病时，约有5%-6%是以持续性咳嗽为主要症状的，多发生在夜间或凌晨，常为刺激性咳嗽。相关流行病学研究表明，CVA的临床发病率可达1.6%-1.8%[1]，中年女性较多见，而在儿童时期，反复的CVA的临床发作可以导致支气管哮喘以及肺气肿的发生率明显上升，预后不佳[2-3]。

CVA的治疗策略与慢性阻塞性肺疾病的治疗原则较为相似，在使用支气管扩张剂缓解患者哮喘症状的同时，可以考虑联合使用白三烯受体拮抗剂、H2受体拮抗剂等阻断支气管平滑肌以及血管的过度炎症细胞浸润，改善血管通透性，抑制CVA的疾病进展。但相关研究证实，经过综合治疗后CVA的病情缓解率仍然不足45%，且在出院28天内的复发率可高达25%，提示了治疗效果的局限性[4-5]。信必可是含有布地奈德、福莫特罗粉的吸入剂，对于吸入皮质激素和使用短效β2-受体激动剂不能很好地控制症状的患者，可以有效地控制CVA患者的临床症状。本次研究重在探讨信必可辅助治疗CVA患者的临床效果及对患者细胞因子、小气道功能的影响作用。

资料与方法

一、纳入排除标准

1 纳入标准：①CVA患者的诊断依据2009年中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准[6]；②患者主要表现为慢性咳嗽、夜间加剧；③支气管激发试验阳性，或者患者的呼吸峰值流速变异率>20%；④采用支气管扩张剂治疗有效。

2 排除标准：①合并心、肝、肾功能障碍的患者；②伴有肺结核、呼吸系统肿瘤疾病的患者；③近期使用糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等药物的患者；④对本研究应用药物具有严重的不良反应的患者。

二、研究对象

选取本院呼吸内科2015年4月-2015年12月收治的98例CVA患者进行回顾性分析，其中50例患者采用常规治疗措施(常规组)，48例患者加用信必可进行辅助治疗(信必可组)。

常规组50例患者，男23例、女性27例，年龄36-74岁，平均53.4±11.2岁，平均病程10.5±4.7周，肺功能测定：呼气流量峰值(PEF%)78.2±7.4(%)，第一秒用力呼气量(FEV1)占预计值的百分比80.6±5.6(%)。信必可组48例患者，男20例、女性28例，年龄32-76岁，平均51.0±13.8岁，平均病程11.3±5.8周，肺功能测定：PEF% 79.1±6.9(%)，FEV1% 81.1±6.3(%)。两组的年龄、性别等上述资料构成无统计学差异(P>0.05)。

三、 治疗方法

支气管扩张剂沙丁胺醇气雾剂(江苏扬子江药业有限公司，批号：Z20089349)每次2-4mg，1日3次，孟鲁司特(默沙东公司，商品名：顺尔宁)10mg，每晚1次，可以联合使用抗变态反应及稳定肥大细胞的药物如奈多罗米、色甘酸、酮替芬；观察组在对照组的基础上联合使用信必可(阿斯利康公司)，吸入信必可4.5ug/次，每天1次。

四、观察指标及检查方法

对比两组患者治疗前、治疗后的咳嗽症状积分，评分标准(见表1)。

表1 咳嗽症状积分表

对比两组患者治疗前、治疗后的血清炎症因子：超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及嗜酸性粒细胞(EOS)的变化情况。

检测并比较两组患者治疗前后的肺功能指标：主要观察25%、50%、75%肺活量时的最大呼气流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%)测定值。

检查方法：采用ELISA检测血清hs-CRP、IL-4、TNF-α水平：采取两组病例静脉血，经1500rpm离心5min后得到血清，4℃保存待测，以标准品稀释液将标准品复溶，静置15min后混匀，背比稀释为7个浓度，取出板条，除了对照孔外每个孔加入不同浓度的标准品，剂量为100μL/孔，采用封板盖封住，室温反应120min，使用PBS液体洗涤三次，除了空白对照孔，每孔加入检测液(100μL)，室温孵育一小时，PBS洗涤三次，加入底物(50ul/孔)，避光孵育25min，加入终止液5min后测定450nm处吸光度。hs-CRP、IL-4、TNF-α抗体购自罗氏检测公司，配套试剂购自南京凯基生物科技有限公司，严格按照说明书的要求进行操作。

五、统计学方法

结 果

一、两组患者治疗前后的咳嗽改善作用分析

治疗前信必可组和常规组的日间、夜间咳嗽症状积分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者的日间、夜间咳嗽症状积分与本组治疗前比较均显著的降低(P<0.05)，治疗后，信必可组患者的日间、夜间咳嗽症状积分显著的低于同期常规组患者，P<0.05。(见表2)。

表2 两组患者治疗前后的咳嗽积分分析，分)

注：与本组治疗前比较：*P<0.05

二、两组患者治疗前后细胞因子及EOS变化

治疗前，信必可组和常规组的血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS计数差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者的血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS计数与本组治疗前比较均显著的降低(P<0.05)，治疗后，信必可组血清hs-CRP、IL-4、TNF-α及EOS计数显著的低于同期常规组患者，P<0.05。(见表3)。

三、两组患者治疗前后小气道功能指标变化

治疗前，信必可组和常规组的FEF25%、FEF50%、FEF75%测定值差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组FEF25%、FEF50%、FEF75%测定值与本组治疗前比较均显著的提高(P<0.05)，治疗后，信必可组FEF25%、FEF50%、FEF75%测定值显著的高于同期常规组患者(P<0.05)；(表4)。

表3 两组患者治疗前后细胞因子及EOS变化

注：与本组治疗前比较*P<0.05，超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及嗜酸性粒细胞(EOS)

表4 两组患者治疗前后小气道功能指标变化

注：与本组治疗前比较*P<0.05，25%、50%、75%肺活量时的最大呼气流速(FEF25%、FEF50%、FEF75%)

四、不良反应

信必可组有3例患者发生轻度心悸、2例发生轻度头昏，常规组主要表现为2例出现头痛，两组不良反应均较轻微，未影响治疗，自行缓解。

讨 论

CVA多有较明确的家族过敏史或有其他部位的过敏性疾病史，如过敏性鼻炎、湿疹等，同时发作大多有一定的季节性，以春秋为多。CVA主要为长期顽固性干咳，常常在运动、吸入冷空气、上呼吸道感染后诱发，在夜间或凌晨加剧，体检时无哮鸣音，肺功能损害介于正常人与典型哮喘之间。支气管激发试验结果呈现阳性，且气道存在明显的高反应性，气道阻塞的可逆性试验阳性。临床上通过对症处理，患者的支气管阻塞以及支气管慢性炎症浸润等病理变化可以显著改善。但患者的哮喘症状，一般性的抗生素以及止咳化痰药物效果不佳。Zhou等[7-8]学者在分析了45例CVA患者在使用长效沙丁胺醇气雾剂联合白三烯受体拮抗剂的治疗效果的临床资料后发现，患者的咳嗽咳痰症状缓解率不佳，病情进展率仍然可达15%-25%，且患者运动后咳嗽加重的表现仍然较为明显。

布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能显著抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，改善支气管持续性痉挛以及血管通透性[9]，进而有助于改善患者的哮喘症状；福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，具有支气管扩张作用，且呈剂量依赖关系，能使第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和呼气峰流速(PER)增加[10]，其对于支气管的扩张效果较为理想，且药物局部释放，全身副反应较为少见[11]。信必可是含有布地奈德以及福莫特罗粉的吸入剂，本次研究的创新性在于首次探讨了信必可在CVA中的临床应用效果，并评估了血清hs-CRP、IL-4、TNF-α等细胞炎症因子的改变，进而有利于进一步揭示信必可的作用机制。

本次研究发现，观察组采用信必可治疗后CVA患者的夜间咳嗽以及白天咳嗽症状明显改善，日间、夜间咳嗽症状积分与本组治疗前比较均显著的降低，且观察组的相关咳嗽评分的下降更为明显，观察组的夜间咳嗽症状积分可下降至1.09±0.32左右，提示联合信必可治疗可以进一步改善沙丁胺醇、白三烯受体拮抗剂的治疗效果。 可秋萍等[12-13]学者分析了67例CVA患者的临床资料发现，孟鲁司特治疗CVA有效与否主要决定于患者气道肥大细胞的激活程度，而联合使用信必可可避免这一临床治疗缺陷，CVA患者支气管收缩物质的合成和释放的抑制作用更为明显，从而减轻平滑肌的收缩反应，并通过抑制局部炎症反应导致的肥大细胞的激活以及单核细胞的聚集，进而缓解患者持续性夜间咳痰症状。血清hs-CRP、IL-4、TNF-α是促进哮喘患者以及CVA患者病情进展的重要细胞炎症因子，其对于巨噬细胞的激活效应可以促进其对于肺泡上皮细胞的损伤，加剧支气管平滑肌的炎症浸润[14-15]，本次研究发现观察组治疗后的血清血清hs-CRP、IL-4、TNF-α可出现不同程度的下降，且较对照组下降更为明显，TNF-a可下降至89.36±27.70ng/mL，表明联合信必可可显著改善患者气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质的释放。最大用力呼气流速(PEF)测定在支气管哮喘(简称哮喘)诊治与监测中的具有重要的参考价值，PEF可以反应小气道的持续性痉挛表现，本次研究发现信必可组FEF25%、FEF50%、FEF75%测定值显著的高于同期常规组患者，提示信必可可以改善CVA患者的小气道通气功能，FEF的上升有利于改善患者夜间咳嗽咳喘症状，并能显著抑制动脉血氧饱和度下降导致的肺泡上皮的重塑。最后，本研究关注了信必可的临床安全性问题，发现部分病例发生了轻度心悸、头昏，但不良反应均较轻微，未影响治疗，自行缓解。

综上所述，信必可辅助治疗CVA患者能够更加显著的改善患者的咳嗽情况，降低血清hs-CRP、IL-4、TNF-α等细胞炎症因子水平，并进一步改善患者的小气道通气功能，临床安全性较高，具有重要的临床应用价值。

[1] 李娜，卓宋明，荀安营，等.布地奈德/福莫特罗干粉剂联合孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘的效果[J].广东医学,2014,35(10):1605-1607.

[2] 刘琳砚，闫军，周霞，等.布地奈德对咳嗽变异性哮喘患儿血清IgE水平的影响[J].重庆医科大学学报,2011,36(7):858-860.

[3] 王传海，李承红.舒利迭与孟鲁司特联用对咳嗽变异性哮喘患者的疗效观察[J].中国医院药学杂志,2016,36(1):50-53.

[4] 郭震浪，苏振宁，王正飞，等.中西医结合治疗小儿咳嗽变异性哮喘的Meta分析[J].中国实验方剂学杂志,2015,43(24):192-198.

[5] 王天玥，尚云晓，张晗.呼出气一氧化氮浓度测定在儿童支气管哮喘和咳嗽变异性哮喘中的诊断价值[J].中国当代儿科杂志,2015,24(8):800-805.

[6] 何春卉，林俊宏，陈容珊，等.孟鲁司特钠联合丙酸氟替卡松治疗螨虫过敏的儿童咳嗽变异型哮喘的疗效及安全性[J].中华实用儿科临床杂志,2015,30(14):1106-1109.

[7] 许顺贵，季康.孟鲁司特钠片联合沙美特罗替卡松粉吸入剂治疗咳嗽变异性哮喘的临床观察[J].中国药房,2015,26(12):1610-1611.

[8] Zhou X,Hong J,Cheng H,et al.Budesonide suspension nebulization treatment in Chinese pediatric patients with cough variant asthma: a multi-center observational study[J].J Asthma,2016,53(5):532-537.

[9] Tagaya E,Kondo M,Kirishi S,et al.Effects of regular treatment with combination of salmeterol/fluticasone propionate and salmeterol alone in cough variant asthma[J].J Asthma,2015,52(5):512-518.

[10] Saito N,Itoga M,Tamaki M,et al.Cough variant asthma patients are more depressed and anxious than classic asthma patients[J].J Psychosom Res,2015,79(1):18-26.

[11] 吴奎，王彦，陈章，等.糖皮质激素吸入对咳嗽变异性哮喘患者呼出气NO水平的影响[J].重庆医学,2015,44(8):1041-1043.

[12] 赵小芳，郦建娣，骆波.孟鲁司特钠与特布他林联合治疗儿童咳嗽变异性哮喘临床疗效分析[J].中华医院感染学杂志,2014,22:5678-5680.

[13] 可秋萍，张永梅，张建华，等.咳嗽变异性哮喘患儿血清过敏原检测与血中嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白的关系[J].中国妇幼保健,2014,29(23):3764-3766.

[14] 胡红.咳嗽变异性哮喘的诊断及治疗进展[J].解放军医学杂志,2014,39(5):361-364.

[15] 陈涛.糖皮质激素不同给药方式治疗婴幼儿哮喘急性发作疗效观察[J].现代仪器与医疗,2015,21(5):82-84.

Efficacy of Symbicort in treatment of CVA patients and its effect on cytokine levels and small airway function

XUDong-hui,QIUZhong-min,XUXiang-huai

DepartmentofRespiratoryMedicine,TongjiHospitalAffiliatedtoTongjiUniversityofShanghai,Shanghai201600,China

Objective To explore the effect of Symbicort in treatment of CVA patients and its effect on cytokine levels and small airway function. Methods The clinical data of 98 CAV patients from April to December 2015 were retrospectively analyzed, including 50 cases given conventional treatment (the conventional group) and 48 cases given Symbicort adjuvant therapy (the Symbicort group). Results Before treatment, there was no significant difference in nighttime cough symptom score, cytokines, EOS count, and small airway function between the two groups (P>0.05). After treatment, nighttime cough symptom score, serum hs-CRP, IL-4, TNF-α and EOS count were significantly lower in the Symbicort group than in the conventional group (P<0.05). The levels of FEF25%, FEF50% and FEF75% were significantly higher in the Symbicort group than in the conventional group (P<0.05). Conclusion Symbicort adjuvant treatment for CVA patients can improve their cough situation, reduce inflammation levels and improve airway function.

Symbicort; cough variant asthma; cytokine; small airway function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.024

201600 上海，上海市同济大学附属同济医院呼吸内科

2016-05-20]