计算机辅助设计在药物研发中的应用现状

卢江

摘 要 计算机辅助药物设计是一门新兴的边缘学科，它的出现大大加速了新药研制和开发的进程。经过近 40 年的发展，这门新兴技术已经逐渐趋于成熟，并已有多项成功设计案例，计算机辅助药物设计技术为药物设计提供了最为直观的模型，在很大程度上带动了新药的开发。该文在介绍了 CADD 原理、方法及策略的基础上，对 CADD 在新药研发中的应用进展进行了回顾，并对其应用前景进行了展望。

关键词 计算机辅助设计 药物研发 分子对接

中图分类号：R914. 2 文献标识码：A

1计算机辅助药物设计

1.1 CADD的定义

计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design， CADD）是利用计算化学基本原理，通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性内在关系，合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法。 其中受体是指细胞内或者细胞膜上具备特殊功能的生物大分子，通过结合外源药物或者内源激素而产生的特殊功能，间接导致的固有生理变化；配体是指能够和受体进行结合的活性物质。配体与受体结合的相互作用表现为激动剂和拮抗剂。从 20 世纪 60 年代构效关系方法提出以后，经过 40 多年的探索和努力，尤其是 20 世纪 90 年代以后，随着生物信息学、化学生物学、分子生物学和计算机技术等学科的迅速崛起和发展 CADD 技术日益成为现代药物研究不可缺少的强大工具。

1.2 CADD的原理

随着理论计算技术、X 射线晶体学、核磁共振等结构生物学测定技术的逐渐成熟，已经可以获得研究对象的三维结构信息。药物、生物大分子以及药物-生物大分子复合物的三维结构能以实验方法测得，也能以理论计算方法得到，并可以通过计算机模拟。计算机辅助药物设计用分子模拟软件分析受体大分子结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。計算机辅助药物设计包括三种方式，即：基于小分子的药物设计方法，基于受体结构的药物分子设计方法和计算组合方法。

2常用的计算机辅助药物设计方法

2.1直接药物设计

直接药物设计的原理是基于靶点结构的三维结构搜寻，主要有四种常见的方法：模板定位法、原子生长法、分子碎片法、动力学算法。如果受体或受体和配体相结合所形成的复合物的三维结构已经知道，就可根据受点的三维要求设计新药的结构。如果受体蛋白仅知其组成的氨基酸顺序而不知其空间排列，则可根据同源蛋白模拟其在级结构。

2.2间接药物设计

间接药物设计的原理是基于药效基团模型的三维结构搜寻，常见的方法有：活性类似物法、药效基团模型法、分子形状分析等。由于大部分受体的结构尚未阐明，只好在一系列配体结构的基础上通过活性同类物方法进行构象研究。首先搜索各个化合物的较低能量构象，然后按照一定的规则进行构象重叠，以求得在这一系列化合物中可以重叠的构象。

3与CADD有关的方法和计算程序

3.1休克尔分子轨道法

休克尔分子轨道法（ H€點kel molecular orbital method）是用简化的近似分子轨道模型处理共轭分子中的 电子的方法，1931年由E.休克尔（E. H€點kel）提出，简称HMO。这是一种最简单的分子轨道理论，主要用于平面共轭分子体系。

3.2定量构效关系

定量构效关系是指运用统计，数学等方式对分子间相互作用和理化性质进行分析的定量研究方法，它包括：二维定量构效关系，三维定量构效关系和多维定量构效关系，而定量构效关系包括活性参数和结构参数。其中活性参数是为了反应分子的理化性质，研究者选择活性参数是定量构效关系中的一个重要步骤，其依据主要为整个研究体系的差异性，比较常见的有：半数有效浓度，半数致死量，最小抑菌浓度等等。而结构参数的使用是在药物设计中的第二个和第三个步骤的重要数据指标，它可以充分的表现出分子的物理化学性质，对于和受体作用点相互配合的分子意义十分巨大。三维定量构效关系即3D-QSAR是根据化合物和生物大分子的三维结构进行定量构效关系（QSAR）的研究。实际上也是分子图形学与QSAR相结合进行药物的构效关系研究的一种方法。是研究药物与受体间的相互作用、推测受体的图象及进行药物设计的有力工具。

3.3分子对接法

分子对接法是分子模拟的重要方法之一，在计算机辅助药物模拟设计中属于基于受体的直接药物设计方法。其基本原理是从已知分子和配体的结合作用出发，通过相关软件中的计算测量方法来完成配体与受体结合的模拟过程，从而预测设计出复合化合物的结构。分子对接主要分为三类，即：刚体对接，半柔性对接和柔性对接。

3.4高通道虚拟筛选

高通道虚拟筛选主要是利用计算机模拟方法完成的，当掌握了靶标和靶标有关的化合物基本信息时，就可以使用高通道虚拟筛选方法来辅助设计。

4计算机辅助药物设计的应用

4.1在药物靶点的发现与确证中的应用

计算机辅助药物设计的应用可以加快靶点发现的速度，提高靶点发现的准确度，从而推进新药研发。主要包括生物信息学的应用和反向分子对接技术的应用。生物信息学通过计算机对基因组学 、蛋白质组学等数据资源进行采集 、存储 、分析 、处理，并开发出来一些实用的生物信息学软 件。反向分子对接是将同一个活性分子分别对接到多个蛋白的活性位点，以确定该分子潜在药物靶点的技术。该技术能够高效 、大规模进行靶点的确定和验证，预测与毒性相关的靶点。

4.2在先导化合物的发现和优化中的应用

先导化合物的发现和优化是创新药物研究成败的关键。长期以来，先导化合物的发现依赖药物化学家合成大量的化合物以及药理学家运用各种模型进行大量筛选。计算机辅助药物设计的应用，主要包括基于结构的药物设计、基于配体的药物设计、高通量虚拟筛选等技术。endprint

基于结构的药物设计是根据药物靶点结构， 研究受体和小分子之间的相互作用， 设计与活性口袋互补的新分子或寻找新型先导化合物的技术。基于配体的药物设计是从已有的活性小分子结构出发，通过建立药效团模型或定量构效关系， 预测新化合物活性或指导原有化合物结构改良。基于配体的药物设计方法主要有药效团模型构建和定量构效关系分析。高通量虚拟筛选针对靶点的三维结构或已建立的药效团模型 、QSAR模型，从化合物数据库中，将符合条件的小分子挑选出来，进行生物活性测试，是先导化合物发现的重要手段。

5应用实例

使用计算机辅助药物设计的方法已经成功设计出许多高效的化合物。例如新一代抗偏头痛药物3llc90、抗艾滋病病毒药物MK一639（L一735524）、抗流行性感冒药物4一肌基一Neu5Ac2en、非幽体抗炎药物 LY3 1 1 7 2 7等。

计算机辅助共价抑制剂設计

5.1计算药物设计

尽管计算工具广泛用于非共价药物设计，但共价药物的计算方法很少。已经为非共价药物推出了数以千计的定量构效关系（QSAR）模型和对接研究，而对于共价药物却没有报道，很少的程序或方法可用于药物化学界。应该澄清的是，计算方法是补充和受益于其他结构技术，如晶体学。

5.2量子力学方法

计算药物的反应性和酶-药物复合物的稳定性将使医药化学家能够以适当的停留时间来设计和微调药物。2007年，Oballa及其同事使用密度泛函理论（DFT）来评估含腈片段对CatK抑制剂设计的反应性。他们得出结论，基于DFT的方法可以用作预测腈对半胱氨酸的反应性。这些方法显示出计算方法预测共价反应性并开始被利用的潜力。

研究表明DFT应用于预测化合物的反应性，尚未被广泛研究和应用于酶反应的性质。亲电反应性和蛋白质残基亲核亲和力的整体性质在预测自然界共价反应中是必不可少的。该方法可以容易地扩展到预测激酶半胱氨酸和共价抑制剂之间的反应。量子力学（QM）方法已被证明可用于预测共价配体的反应性。尽管QM计算量随着系统中原子数量的增加而下降，但提取参数或产生预测模型可以为共价化合物库的筛选提供有用的信息。

5.3基于配体的方法

药物发现中常见的计算方法是QSAR。然而，传统的QSAR模型是针对非共价抑制剂开发的，因此不考虑共价键对结合能的贡献。为了解决这个问题，Shokhen及其同事开发了两个描述符（W1和W2），测量了亲核残基和羰基之间形成键的能量。当中间体保持阴离子时，W1测量结合能，W2 测量与质子化结合的能量。这些描述符来源于模型系统的半经验计算，作为验证，研究人员对凝血酶和组织蛋白酶D进行了回顾性研究，发现W1和W2对于最佳预测是至关重要的，尽管这是使用QSAR与共价药物的第一步。

5.4分子对接之共价键建模

基于对接的药物设计已经成为许多学术和工业药物化学组合的常见做法。分子对接程序预测配体的结合模式和相对亲和力，并依赖于两个基本步骤：

（1）取样配体-蛋白质复合物的构象空间；

（2）使用评分函数对取样的构象进行排序以预测可能的结合模式，或者在虚拟筛选的情况下，将活性与非活性化合物区分开。每个对接程序都使用自己的方法来确定最有希望的候选药物。

过去，共价药物开发和投入很少，大多数药物发现项目都集中在非共价配体的开发上。导致了针对非共价化合物的虚拟高通量筛选（vHTS）和对接方法非常少。相比之下，有效鉴定共价活性物质的方法不发达，并且不如鉴定非共价配体的那样准确。对共价药物的兴趣越来越多，使得共价对接方法的发展激增，以加强药物的发现和设计。几个最流行的对接程序已被修改以适应共价对接，并且出现了几个专注于共价对接的新的对接程序。共价对接程序如DOCK、 DOCKTITE、CovDock、AutoDock、FlexX、FITTED、GOLD和CovalentDock。

6结语与展望

计算机辅助药物设计作为分析工具（“数据挖掘”）和新想法的来源（“理性”分子设计），为药物发现提供了重要的依据和支撑；这种设计方式完全是在计算机上通过软件进行模拟计算，成为药物发现的新途径；完全打破传统的药物发现和设计依赖于大量的实验筛选、并行的化学合成的方式；计算机辅助药物设计的引入对整个研发过程都有一定的“辅助”作用，甚至成为推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素和主要途径。计算机辅助药物设计以其特有的高效便捷等特点，为药物设计提供新的思路和创新途径；为药物靶点的发现提供技术保障；也为先导化合物的优化和生物学验证提供了理论指导。通过药物设计软件可以从理论深度解释实验结果、验证实验数据的可靠性、得到实验无法得到的微观数据，并根据研究结论做出最佳决策，使药物发现更经济有效；增强对科学研究的深度，从而提高科研和论述水平；通过模拟计算、指导实验，避免实验的盲目性，从而节省实验经费的投入，并缩短研究周期。总之，计算机辅助药物设计既可模拟药物与生物大分子间的相互作用，为已知药物的结构改造以增强作用提供方案，也可直接设计全新的先导化合物，具有很好的发展前景。

参考文献

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