关于冠脉侧支循环形成影响因素的研究进展

阳卓良 谭华清 唐湘宇

冠心病患者冠脉之间存在一些细小的吻合支，这些吻合支在正常情况下处于关闭状态，当冠脉血管狭窄＞70%时，这些血管的吻合支会受到缺血、缺氧等应激的刺激，并逐渐开放形成侧支循环[1]。有临床试验发现，冠心病患者即使冠状动脉狭窄程度相近，其临床表现及预后也呈现非常明显的不均一性，冠状动脉侧支循环（CCC）的形成情况是导致这种不均一性的重要因素之一[2]。多年来对冠脉侧支循环的研究从未中断过。良好的侧支循环能够挽救心肌细胞的坏死，延长局部缺血心肌的存活时间，限制急性心肌梗死面积，改善左心室功能，减少不良事件的发生[3]。目前对侧支生成建立的诸多研究中，比较公认的结论是冠状动脉狭窄程度是影响侧支生成的最重要因素[4]。但即使相似的狭窄程度，患者的侧支生长情况仍有很大差异，说明存在更为重要的因素影响侧支循环的形成。目前对引起不同个体之间侧支生成差异的影响因素存在争议，尚未有定论。本文就近年来关于冠脉侧支循环的形成机制，影响冠脉侧支循环形成的疾病、药物及相关生化因素进行综述。

1 冠脉侧支循环形成的机制

目前研究认为侧支循环有两种形成机制，即血管新生和血管重塑。血管新生包括血管形成和血管生成两种形式。血管形成是来源于骨髓的血管内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）或干细胞在缺血、缺氧等刺激下，经过动员、增殖、分化和重塑形成新的血管。而血管生成是微血管以出芽的方式从已存在的血管床长出，并形成新的血管分支及毛细血管丛，是已存在于血管内成熟的经过充分分化的内皮细胞增殖、迁移和重塑的结果。血管重塑指的是已经存在的侧支血管的扩张开放，这些侧支平时没有功能，仅在冠脉高度狭窄或闭塞时才开放发挥功能。冠脉闭塞后，在血管压力阶差、缺血等刺激下，侧支循环可迅速开放，并伴随着血管新生[5,6]。血管的新生为固有侧支的开放提供良好基础，可以使侧支循环的效果最大化；同时侧支循环的开放，增加了供血供氧，也促进了血管的新生，血管新生的旺盛是维持血管重塑、加强心肌供氧供血的重要支持。

2 影响侧支循环形成的生化因素

2.1 血管内皮生长因子 研究[7]表明，血管内皮生长因子（vaarendotsculhelial growth factor，VEGF）、成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、血小板衍生生长因子（platelet-derivedgrowth factor，PDGF）等参与了CCC的形成。VEGF和内皮他丁则分别是促进和抑制侧支血管形成的关键因子。其中VEGF通过FLT-1和FLT-KDR受体直接作用于血管内皮细胞，刺激其增殖、迁移、小管形成[8]，具有强大的促血管生成作用。早前有研究[9]发现，VEGF在CCC的形成中起重要作用，血浆中VEGF水平与CCC的形成呈正相关。MiR-126是VEGF信号通路中的正调节因子，可促进VEGF表达。而miRNA-145可以通过抑制VEGF的表达参与血管的新生及血管平滑肌细胞表型的改变[10,11]。有研究显示，血浆中VEGF水平与CCC的建立呈正相关，miRNA-145相对表达与CCC呈负相关，且miRNA-145与VEGF呈负相关。随着新技术的发展会发现更多的因子通过VEGF途径影响侧支循环的形成。

2.2 一氧化氮（NO） 低氧环境可增加内皮细胞NO的分泌。NO作为一个重要的扩张血管物质及信号递质，在冠脉侧支的形成中起重要作用。NO是内皮细胞细胞中氨基酸转化过程中内皮一氧化氮合酶（eNOS）所催化产生的副产品。NO能够通过舒张小血管来调节CCVs的功能，还可以介导VEGF的血管生成作用。动物实验证实NOS对侧支循环的作用主要是基于血管新生这一机制[9]。

2.3 内皮祖细胞 内皮祖细胞是骨髓单个核细胞中的一种，在毛细血管形成、防止冠状动脉粥样硬化，以至在侧支循环的形成中起着重要作用[12]。Wu等[13]选取了35例在某一主要血管发生慢性闭塞的患者，在造影后抽取其外周血进行内皮祖细胞培养，记录群落形成单位（CFUs）及培养基中的血管生长因子。结果对比侧支循环形成不良的患者（Rentrop=0～1，n=13），侧支循环良好（Rentrop=2～3，n=23）的患者内皮祖细胞的CFUs数量上升（P=0.023），衰老细胞下降（P=0.010），bFGF 的水平上升（P=0.036）。

2.4 血脂与冠脉侧支循环形成的相关性 Hsu等[14]发现，在中国人群非HDL-C水平（低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇）与冠心病严重程度有关，同时也是冠状动脉侧支循环形成的最有力预测。Dincer等[15]的研究发现，稳定型心绞痛合并糖尿病患者给予他汀类药物降脂治疗，可更好地与冠状动脉侧支发展相连，进一步说明血脂异常与冠状动脉侧支循环形成有一定关系。目前的数据表明[16]，血清脂蛋（a）［Lp（a）］水平是对使用 Rentrop 分级系统评估的差CCC的有价值且独立的预测指标。Wu等[13]发现，脂蛋白（a）相关LPA基因可能是中国汉族人群冠状动脉疾病的独立危险因素，尤其是女性和老年人，脂蛋白a越高冠状动脉内皮功能越差，侧支循环形成不充分。

3 影响冠脉侧支循环形成的临床因素

3.1 冠脉病变 侧支循环的形成受很多因素影响。此前有研究表明，冠状动脉狭窄程度、完全闭塞的存在、右冠状动脉狭窄、多处严重的冠状动脉狭窄和病变持续时间均与冠状动脉侧支循环的发展密切相关[5]。近几年有研究者按良好和不良侧支分组，发现右冠状动脉闭塞较左前降支和左回旋支闭塞更易形成侧支循环[17]。其原因可能是由于心室收缩期右冠状动脉内驱动压较高而右心室张力较低，容易形成较大冠脉压力阶差，产生侧支循环。

3.2 高血压 高血压患者常有冠脉储备能力障碍，无心脏增大及肥厚的高血压患者即发现冠脉储备显著下降。冠脉侧支循环的开放和建立正是对心肌相对缺血、冠脉储备力下降、心肌耗氧增加的一种代偿，侧支循环与左室壁厚度呈正相关[18]。尽管以往有关高血压与冠脉侧支循环关系的临床研究存在许多争论，但大多数研究报道高血压与冠脉侧支循环呈负相关[19]。Koerselman等[20]对237例行冠脉造影的冠心病患者进行横向研究发现，合并高血压的患者侧支循环状况要差于无高血压者。并且通过Logistic回归分析发现，存在侧支的患者，侧支Rentrop等级与收缩压、脉压呈现显著负相关。然而我们认为，高血压患者往往存在左室壁厚度增加，侧支循环与左室壁厚度或许存在相关性。因此，高血压与侧支形成之间的相关性尚不明确，需更多的研究进一步证实。高血压患者在无禁忌证的情况下一般选择ACEI及ARB类降血压药物，有研究表明此类药物可促进侧支循环的生成[12]。原因可能是血管紧张素Ⅱ介导多种生长因子的分泌，如VEGF、FGF、PDGF等。降压药物对侧支的影响究竟是因为药物本身所致还是因为血压的降低所致目前尚无定论，需要进一步研究。

3.3 糖尿病 Kilian等[21]的研究显示，高血糖是冠状动脉侧支循环形成的抑制因素。但糖尿病影响血管新生的机制尚未明确，根据以往研究总结可能有以下几点：①慢性高血糖损害冠状动脉侧支循环的发展。高血糖不仅使促血管新生因子分泌减少,同时也抑制血管新生因子活性。②糖尿病患者EPC的功能严重受损，无论1型还是2型糖尿病其EPC的增殖、黏附、整合入血管结构以及成血管能力均显著下降，导致其血管新生能力下降[22]。另外，胰岛抵抗（IR）可以改变组织细胞的结构和功能，抑制促血管生成因子的分泌量和活性，诱导炎症反应和血管内皮功能紊乱等，通过多个环节抑制侧支循环的形成。

近年来研究发现，IR抑制侧支循环形成的机制可能为：IR将导致内皮祖细胞功能不全，使一氧化氮合酶的活性降低，NO产生减少，NO不仅可以通过舒张小血管调节侧支循环的开放，还可以介导VEGF的血管生成作用，因此不利于侧支循环的生成；同时IR还能直接抑制血管内皮细胞VEGF的表达，存在IR时心肌细胞表达VEGF mRNA减少40%，心肌细胞表达VEGFR-2/KDR减少70%，直接导致侧支循环建立不足[23]。有研究[24]发现，糖尿病患者应用胰岛素可改善IR，促进冠心病患者的侧支循环建立。其机制可能与内源性血管再生反应增加和抑制抗血管再生介质的生成有关，这为临床干预IR提供了可能。但如何改善患者IR并从中获益仍需进一步的临床研究。

3.4 尿毒症 在Forbes[25]的研究中，选取了134例尿毒症合并冠心病的患者（肌酐清除率＜80 ml/min）行冠状动脉造影检查，与对照组（134例非冠心病患者）相比，尿毒症患者冠脉侧支Rentrop分级显著低于对照组（1.29±0.88 比 2.18±1.3，P＜0.01），而冠脉侧支评分与患者的肌酐值呈明显的负相关性（r=-0.68，P＜0.01）。此外该研究还发现，肾功能不全对CCVs的影响独立于糖尿病外，尿毒症对侧支循环的不利影响更甚于糖尿病。从生理学角度看，组织的低氧或缺血状态是刺激血管新生的因素，但尿毒症患者血红蛋白降低引发的组织缺氧状态，使其冠脉侧支形成能力显著下降。在同一个患者，糖尿病、高血压和慢性肾病可协同作用，使冠脉侧支循环形成不良。高血压可能既是慢性肾病的原因，也可能是其结果。慢性肾病患者由于液体超负荷和通过肾素－血管紧张素系统产生血管活性物质，进而加重高血压。糖尿病也可引起慢性肾病。终末期肾病（甚至肾病早期）存在胰岛素和糖代谢紊乱，通过各种机制引起胰岛素抵抗。随慢性肾病发展，胰岛素抵抗越来越严重，且在高血压的发生中具有重要的作用[26]。因此，慢性肾病可加剧高血压和糖尿病，导致冠脉侧支循环形成不良。

4 药物

在近几年的研究中，Zhang等[27]研究阿司匹林对心肌梗死的影响，他们发现，阿司匹林可促进大鼠心脏侧支血管的形成，阿司匹林可以促进冠脉侧支循环的形成，血浆阿司匹林浓度可作为预测冠状动脉侧支循环的独立标志[28]。ACEI及ARB类、他汀类、硝酸酯类、低分子肝素等药物也影响侧支循环，但证据尚不足；还有一些中成药也在研究中。

5 其他

Ayhan等[29]的研究发现，在血液学参数中，平均血小板体积（MPV）和中性粒细胞/淋巴细胞（N/L）与冠状动脉侧支相关，对于稳定型冠心病患者，高N/L对冠状动脉侧支的发展有显著的预测作用，因此，炎症可能抑制侧支循环的形成。高血浆网膜素-1水平与CCC发展有关，研究[30]结果表明，其可作为预测病变狭窄≥90%的冠状动脉闭塞患者侧支循环的丰富程度。在对冠脉侧支循环多年来的研究背景下，有研究者已经发现了几种能有效促进冠脉侧支循环发生的方法[31-35]，不过还在临床试验中，如粒细胞-单核巨噬细胞刺激因子、粒细胞集落刺激因子、物理耐力运动训练和体外反搏。

6 小结

冠脉之间存在一些细小的吻合支，这些吻合支在正常情况下处于关闭状态，当冠脉血管狭窄＞70%时，这些血管的吻合支会受到缺血缺氧等应激的刺激，并逐渐开放形成侧支循环。良好的侧支循环相当于“生物搭桥”，能够挽救心肌细胞的坏死，延长局部缺血心肌的存活时间，限制心肌梗死面积，改善左心室功能，减少不良事件的发生。侧支循环可以满足休息时心肌的血供需求，但增加心肌耗氧（例如运动）时往往不足。控制血压血糖、适当运动、体外反搏等可以促进侧支血管的生长。冠状动脉侧支血管发展情况能为预测冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的预后及指导治疗提供有价值的线索。将来需要更进一步的大规模研究，以检验促进冠脉侧支循环的形成是否可以转化为更好的临床预后。

［1］Buschmann I，Schaper W.Arteriogenesis Versus Angiogenesis：Two Mechanisms of Vessel Growth.News Physiol Sci，1999，14：121-125.

［2］Meier P，Schirmer SH，Lansky AJ，et al.The collateral circulation of the heart.BMC Med，2013，11：143.

［3］Lazzeri C，Valente S，Chiostri M，et al.The glucose dysmetabolism in the acute phase of non-diabetic ST-elevation myocardial infarction：from insulin resistance to hyperglycemia.Acta Diabetol，2013，50：293-300.

［4］Pohl T，Seiler C，Billinger M，et al.Frequency distribution of collateral flow and factors influencing collateral channel development.Functional collateral channel measurement in 450 patients with coronary artery disease.J Am Coll Cardiol，2001，38：1872-1878.

［5］Sun Z，Shen Y，Lu L，et al.Clinical and angiographic features associated with coronary collateralization in stable angina patients with chronic total occlusion.J Zhejiang Univ Sci B，2013，14：705-712.

［6］Fujita M，Sasayama S.Coronary collateral growth and its therapeutic application to coronary artery disease.Circ J，2010，74：1283-1289.

［7］Meier P，Hemingway H，Lansky AJ，et al.The impact of the coronary collateral circulation on mortality：a meta-analysis.Eur Heart J，2012，33：614-621.

［8］Hutcheson R，Terry R，Chaplin J，et al.MicroRNA-145 restores contractile vascular smooth muscle phenotype and coronary collateral growth in the metabolic syndrome.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33：727-736.

［9］Gungor H，Zencir C，Babu AS，et al.Influence of preoperative coronary collateral circulation on in-hospital mortality in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery with intra-aortic balloon pump support.Chin Med J （Engl），2014，127：3077-3081.

［10］Hua Z，Lv Q，Ye W，et al.MiRNA-directed regulation of VEGF and other angiogenic factors under hypoxia.PLoS One，2006，1：e116.

［11］Cheng Y，Liu X，Yang J，et al.MicroRNA-145，a novel smooth muscle cell phenotypic marker and modulator，controls vascular neointimal lesion formation.Circ Res，2009，105：158-166.

［12］Tongers J，Roncalli JG，Losordo DW.Role of endothelial progenitor cells during ischemia-induced vasculogenesis and collateral formation.Microvasc Res，2010，79：200-206.

［13］Wu Z，Sheng H，Chen Y，et al.Copy number variation of theLipoprotein （a）（LPA） gene is associated with coronary arterydisease in a southern Han Chinese population.Int J Clin ExpMed，2014，7：3669-3677.

［14］Hsu PC，Su HM，Juo SH，et al.Influence of high-density lipoprotein cholesterol on coronary collateral formation in a population with significant coronary artery disease.BMC Res Notes，2013，6：105.

［15］Dincer I，Ongun A，Turhan S，et al.Effect of statin treatment on coronary collateral development in patients with diabetes mellitus.Am J Cardiol，2006，97：772-774.

［16］Fan Y，Hu JS，Guo F，et al.Lipoprotein（a）as a predictor of poorcollateralcirculation in patients with chronic stable coronary heart disease.Braz J Med Biol Res，2017，50：e5979.

［17］Van der Hoeven NW，Teunissen PF，Werner GS，et al.Clinical parameters associated with collateral development in patients with chronic total coronary occlusion.Heart，2013，99：1100-1105.

［18］刘彦，陈绍良，刘志忠.冠状动脉侧支循环形成的相关因素及其临床意义.临床心血管病杂志，2006，11：668-671.

［19］Hsu PC，Juo SH，Su HM，et al.Predictor of poor coronary collaterals in chronic kidney disease population with significant coronary artery disease.BMC Nephrol，2012，13：98.

［20］Koerselman J，de Jaegere PP，Verhaar MC，et al.High blood pressure is inversely related with the presence and extent of coronary collaterals.J Hum Hypertens，2005，19：809-817.

［21］Kilian JG， Keech A， Adams MR， etal.Coronary collateralization：determinants of adequate distal vessel filling after arterial occlusion.Coron Artery Dis，2002，13：155-159.

［22］Weihrauch D， Lohr NL， Mraovic B， etal.Chronic hyperglycemia attenuates coronary collateral development and impairs proliferative properties of myocardial interstitial fluid by production of angiostatin.Circulation，2004，109：2343-2348.

［23］Chou E， Suzuma I， Way KJ， et al.Decreasedcardiac expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in insulin-resistant and diabetic States：a possible explanation for impaired collateral formation in cardiac tissue.Circulation，2002，105：373-379.

［24］Zhou Y，Xu F，Deng H，et al.PEDF expression is inhibited by insulin treatment in adipose tissue via suppressing 11β-HSD1.PLoS One，2013，8：e84016.

［25］Forbes TL.The PARTNER trial.J Vasc Surg，2011，53：239-240.

［26］Gaudio E，Barbaro B，Alvaro D，et al.Administration of r-VEGF-A prevents hepatic artery ligation-induced bile duct damage in bile duct ligated rats.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，291：G307-317.

［27］Zhang BH，Guo CX，Wang HX，et al.Cardioprotective effects of adipokine apelin on myocardial infarction.Heart Vessels，2014，29：679-689.

［28］Akboga MK，Akyel A，Sahinarslan A，et al.Relationship between plasma apelin level and coronary collateral circulation.Atherosclerosis，2014，235：289-294.

［29］Ayhan S，Ozturk S，Erdem A，et al.Hematological parameters and coronary collateralcirculation in patientswith stable coronary artery disease.Exp Clin Cardiol，2013，18：e12-15.

［30］Zhou JP，Tong XY，Zhu LP，et al.Plasma Omentin-1 Level as a Predictor of Good Coronary Collateral Circulation. J Atheroscler Thromb，2017，24：940-948.

［31］Zbinden S，Zbinden R，Meier P，et al.Safety and efficacy of subcutaneous-only granulocyte-macrophage colony-stimulating factor for collateral growth promotion in patients with coronary artery disease.J Am Coll Cardiol，2005，46：1636-1642.

［32］Meier P，Gloekler S，de Marchi SF，et al.Myocardial salvage through coronary collateralgrowth by granulocyte colonystimulating factor in chronic coronary artery disease：a controlled randomized trial.Circulation，2009，120：1355-1363.

［33］Zbinden R，Zbinden S，Meier P，et al.Coronary collateral flow in response to endurance exercise training.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil，2007，14：250-257.

［34］Gloekler S，Meier P，de Marchi SF，et al.Coronary collateral growth by external counterpulsation：a randomised controlled trial.Heart，2010，96：202-207.

［35］Buschmann EE，Utz W，Pagonas N，et al.Improvement of fractional flow reserve and collateral flow by treatment with external counterpulsation（Art.Net.-2 Trial）.Eur J Clin Invest，2009，39：866-875.