立体定向放射治疗在不同分期胰腺癌治疗中的应用

余海燕 朱晓斐 张火俊

胰腺癌是一种恶性程度高、易转移、长期生存率低的消化系统肿瘤，确诊时患者多因局部晚期或已远处转移而失去手术机会，因此这些患者最适合的初始治疗为放化疗。随着放疗技术的不断发展，立体定向体部放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)正逐渐成为肿瘤治疗的利器。与常规放疗相比，SBRT具有高剂量精确聚焦肿瘤、靶区外剂量跌落快、疗程短(对胰腺周边正常组织器官损伤小)等优势，因此在胰腺癌治疗中的地位逐步得到认可。本文就SBRT在不同分期的胰腺癌治疗中的应用做一综述。

一、胰腺癌分期概况

由美国癌症联合委员会(AJCC)制定的癌症分期系统被大家所熟知，各国学者在临床中应用该分期系统的同时也在不断探索更为精确的分期系统。目前AJCC已将针对胰腺癌的分期系统更新至第8版。(1)T分期：T1为肿瘤最大径≤2 cm，以肿瘤最大径≤0.5 cm、>0.5 cm～<1 cm、1～2 cm又分为T1a、T1b和T1c；T2为肿瘤最大径>2 cm～≤4 cm；T3为肿瘤最大径>4 cm；T4为肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉。(2)N分期：N0为无淋巴结转移，N1为1～3枚转移淋巴结，N2为≥4枚转移淋巴结。(3)M分期：M0为无远处转移，M1为远处转移。ⅠA期为T1N0M0，ⅠB期为T2N0M0，ⅡA期为T3N0M0，ⅡB期为T1N1M0、T2N1M0、T3N1M0，Ⅲ期为T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0、T4NM0，Ⅳ期为TNM1。

二、SBRT治疗早期可切除胰腺癌

手术切除是实现胰腺癌治愈的唯一方法，目前的临床证据表明，R0切除对于胰腺癌患者的远期生存相当重要[1-5]。由于胰腺肿瘤多易侵犯邻近器官及组织，即使是早期可切除胰腺癌患者中仍有部分为R1切除或窄切缘，术后容易出现局部复发，因术后辅助放化疗可能改善其预后。应用SBRT作为辅助治疗方法，既能进一步去除残存病灶，又不耽误后续化疗。在一项单中心回顾性分析中，24例窄切缘的患者接受辅助性SBRT，其中23例单次中位剂量为24 Gy，1例3次总剂量为30 Gy，19例患者在SBRT治疗后开始吉西他滨化疗。

结果显示患者中位总生存期为26.7个月，6个月、1年和2年的局部无进展率分别为94.7%、66%和44%，未出现≥3级的不良反应[6]。Evans等[7]报道了一项前瞻性Ⅱ期临床试验，对86例可切除的胰腺癌患者进行了以吉西他滨为基础的化疗联合大分割放疗，放射剂量为30 Gy/10 f。64例患者在完成放化疗后接受手术治疗，其中位生存期明显长于未接受手术患者的中位生存期(34个月比7个月)，两者的5年生存率分别为36%和0[7]。虽然术前大分割放疗联合化疗可能提高R0切除率和局部控制率[8]，但可能会使手术延迟3个月。Hong等[9]评估SBRT作为可切除胰腺癌的新辅助疗法的疗效，他们对50例患者进行了Ⅱ期研究，在符合分析条件的48例患者中37例行胰十二指肠切除术，其中位无进展生存期为10个月，总生存期为17个月。因此，对于早期可切除胰腺癌，SBRT可作为窄切缘或R1切除患者术后的辅助性治疗或术前新辅助治疗，以最大程度降低局部复发的风险，提高患者生存期，但目前缺乏前瞻性对照研究证实。

三、SBRT治疗临界可切除胰腺癌

对于临界可切除胰腺癌，新辅助化疗或放化疗可使肿瘤降期，从而使其转换为可切除胰腺癌。研究表明术后经单独化疗后的局部复发的风险为13%～33%[10- 11]，而经标准的常规放化疗则减少至7%～16%[12-13]。Katz等[14]报道了160例临界可切除胰腺癌患者接受新辅助化疗联合大分割放化疗的研究，其放疗剂量为50.4 Gy/28 f或30 Gy/10 f。125例完成了新辅助治疗后，有66例接受了手术治疗，其中位生存期为40个月，而未手术患者的中位生存期仅为13个月。Moffitt癌症中心回顾性报道了73例局部进展或临界可切除胰腺癌患者在接受化疗后予SBRT继续治疗。血管受累区域剂量为35 Gy，单纯肿瘤区域剂量为25 Gy。32例临界可切除胰腺癌的患者中有31例获得了R0切除。临界可切除胰腺癌组与局部晚期胰腺癌组患者的中位总生存期分别为16.4个月和15个月。与非手术患者相比，接受R0切除的临界可切除患者的中位总体生存期延长，而非手术患者的1年局部控制率为81%，所有患者均未出现≥3级的急性不良反应[15]。虽然零星研究表明SBRT联合化疗可降低临界可切除胰腺癌的肿瘤负荷，从而降低患者术后复发的风险，但是就目前指南而言，并未将新辅助SBRT纳入其中，因此需随机对照临床研究进一步评估其作用。

四、SBRT治疗局部晚期无法切除胰腺癌

早在2004年美国斯坦福大学的Koong等[16]发表了有关SBRT治疗胰腺癌的首个临床研究报告，该研究对15例ECOG评分≤2的局部晚期胰腺癌患者行SBRT，6例接受25 Gy治疗的患者1年局部控制率为100%。Schellenberg等[17]尝试SBRT联合化疗治疗局部晚期胰腺癌，在16例局部晚期胰腺癌患者接受吉西他滨化疗后再进行单次25 Gy的SBRT治疗，然后持续吉西他滨化疗，结果显示1年局部控制率为100%，47%患者有晚期胃肠道不良反应，中位生存期为11.4个月。他们再次进行了一项相似的Ⅱ期临床试验[18]，照射剂量仍为25 Gy/f，结果与最初进行的Ⅰ期研究数据相似，中位生存期为11.8个月，虽然无3级及以上的急性胃肠道不良反应，但晚期胃肠道不良反应发生率明显增高。Chang等[19]对77例局部晚期胰腺癌接受了25 Gy单次SBRT治疗的患者进行了回顾性分析，6个月和12个月的局部无进展生存率分别为91%和84%，分别有3例患者(4%)和7例患者(9%)出现2级和3级晚期胃肠道不良反应，在6个月和12个月时，2级或更高的晚期不良反应发生率分别为11%和25%。考虑到SBRT单次大剂量分割方案有较大的胃肠道不良反应，因此后续逐渐开始多次分割方案的临床研究。Hoyer等[20]进行了一项Ⅱ期临床试验，SBRT剂量分割方案为45 Gy/3 f，结果显示该方案明显增加急性和晚期不良反应风险，包括胃、十二指肠溃疡和胃穿孔，且治疗效果不佳，中位生存期仅有5.7个月。该研究表明，即使多次分割方案，单次剂量也不宜过高，其可能原因是胰腺周边有众多毗邻的正常组织和器官，尤其是肿瘤易紧贴或侵犯胃和十二指肠。因此，后续逐渐针对以单次剂量5～10 Gy，3～6次分割方案进行疗效及安全性的评估。Polistina等[21]进行了一项前瞻性非随机研究，23例局部晚期胰腺癌患者接受SBRT的剂量为30 Gy/3 f，随后给予吉西他滨化疗。在随访中未观察到≥2级的急性或晚期不良反应。2011年Mahadevan等[22]报道了一项回顾性分析，47例局部晚期胰腺癌患者在接受吉西他滨诱导化疗两个周期后，对未发生转移的患者进行SBRT治疗(总剂量24～36 Gy/3 f)。结果显示接受SBRT治疗的患者中位总体生存期为20个月，中位疾病无进展生存期为15个月；3例出现晚期3级不良反应(胃肠道出血和梗阻)。Goyal等[23]对20例局部晚期胰腺癌患者行SBRT治疗，其SBRT剂量为22～30 Gy/1～3 f。在SBRT治疗后3个月和6个月肿瘤体积分别缩小了21%和38%，6个月和12个月局部无进展生存率分别为88%和65%，1～2级和3级放疗不良反应发生率分别为11%和16%，未出现4级或5级不良反应。

由于1～3次分割方案仍有较高的不良反应发生率，因此有针对5～6次分割方案的研究。乔治城大学的一项研究中SBRT剂量为25 Gy/5 f，中位无进展生存期和总生存期分别为6.8个月和12.2个月，患者均未出现≥3级的不良反应，并且未延迟后续化疗[24]。Tozzi等[25]对30例无转移胰腺癌患者(包括21例局部晚期胰腺癌患者、9例术后局部复发胰腺癌患者)进行SBRT治疗，处方剂量为45 Gy/6 f，其中5例患者因危及器官受照剂量超过限量，因此减量至36 Gy。结果显示患者6个月局部无进展生存率为91%，1年总生存率为47%，未发现≥3级的急性或晚期不良反应。Herman等[26]开展一项SBRT联合吉西他滨治疗局部晚期胰腺癌的Ⅱ期多中心临床研究，49例局部晚期胰腺癌患者在吉西他滨化疗后进行剂量为33 Gy/5 f的SBRT治疗，结果显示1年内无局部进展生存率为78%，3例患者出现5级不良反应(包括艰难梭菌感染、败血症以及胃肠道出血引起的死亡)，2例患者出现4级不良反应(包括胃肠道瘘和溃疡)。由此可见，虽然SBRT联合化疗在局部晚期胰腺癌取得了较满意的疗效，但还没有标准的SBRT治疗方案，同时缺乏SBRT联合化疗与单独化疗的比较。值得庆幸的是SBRT的应用已使得局部进展期胰腺癌患者的1年局部控制率由原本的40%～60%提高到75%～100%。

五、再程SBRT治疗胰腺癌

局部晚期胰腺癌患者经过放化疗后，肿瘤仍容易出现局部进展。此外，经过常规放疗之后，肿瘤周围的危及器官接受的照射剂量已接近限值，所以对于放疗联合化疗后肿瘤局部复发的治疗手段有限。SBRT的高适形性使靶区外剂量迅速跌落，最大程度降低危及器官所受剂量，使其成为肿瘤治疗后局部进展的较理想的治疗方法。Lominska等[27]对28例局部复发或进展的患者予以SBRT治疗，剂量范围为20～30 Gy，中位剂量为50.4 Gy，3～5次分割。结果显示患者中位生存时间为5.9个月，在随访时可评估的患者有14例(85.7%)，其中12例无局部进展，1年总生存率为18%，有1例出现2级急性不良反应(恶心、呕吐)，2例出现3级晚期胃肠道不良反应。Wild等[28]回顾性分析了18例予以SBRT再程放疗的复发胰腺癌患者，接受剂量为20～27 Gy，中位剂量为25 Gy，5次分割。患者中位生存时间为8.8个月，57%患者临床症状得到缓解，5例(28%)患者出现2级急性不良反应，未出现3级及以上的急性不良反应，1例(6%)出现3级晚期胃肠道不良反应(小肠梗阻)。针对先前已进行放疗的复发性胰腺癌的常规治疗选择有限，Dagoglu等[29]进行了一项回顾性研究，对纳入的30例治疗后进展胰腺癌患者进行再程SBRT治疗，剂量为24～36 Gy/3～5 f，结果显示患者中位生存期为14个月，1年和2年总体生存率分别为50%和5%，1年和2年局部控制率为78%。2例患者出现3级急性胃肠道不良反应(胃肠道出血、呕吐以及腹痛)，2例出现3级晚期胃肠道不良反应(肠道梗阻)。鉴于SBRT在适形和剂量限制方面的优势，应用于复发性胰腺癌的再程放射治疗似乎是可行的，但仍需要前瞻性研究来制定其治疗标准。