谈勇教授治疗未破裂卵泡黄素化综合征之经验总结

南京中医药大学 南京 210029

未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是指卵泡发育成熟（f≥18mm），在促黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）达到峰值后的48h内，卵子仍然不能排出而继续存在于卵巢中；同时卵泡中的颗粒细胞受LH的刺激，形成黄体并分泌孕激素，出现类似排卵周期的改变，表现为无排卵性月经。谈勇教授从事生殖内分泌工作30余年，采用中西医结合治疗LUFS并取得满意疗效。笔者读研期间有幸师从谈勇教授，现将谈师治疗LUFS的经验介绍如下。

1 序贯疗法，滋阴补阳

LUFS是排卵障碍的一种类型，也指在经间期重阴必阳转化困难或转化欠利。其根本在于肾阴不及、癸水欠实，即重阴不足。其次在于阳虚，重阴不能让位于阳，或阳不足以推动转化，导致精卵无力排出，发生原位黄素化[1]。经间排卵期属于重阴及阳过程。重阴转阳，必然要阳长，正所谓孤阴则不生、独阳则不长，是以在阳弱的情况下，必然导致排卵期阴阳转化困难，卵子不能顺利排出。肾中阴阳失调是LUFS的病理基础，燮理肾中阴阳乃是治本之道。治本者，应以补肾调周为基础，按照月经周期之不同分期论治。故谈师在治疗LUFS患者时注重周期疗法，月经后期使用滋阴方（生地黄、山萸肉、炙龟版、菟丝子、紫河车、当归、白芍等），以滋肾阴癸水为主，帮助卵泡发育；月经前期运用补阳方（巴戟天、补骨脂、淫羊藿、续断、杜仲、党参、淮山药等），以补肾助阳为主，以健全黄体功能。现已有实验研究证实，滋阴补阳方序贯治疗可促进卵泡发育，改善卵巢结构及黄体功能，其可能机制是通过调节多种细胞受体的表达，改善激素合成和代谢的过程[2]。

加减：纳少便溏、脾胃失和者，加广木香、炒白术、炒谷芽、焦六曲、陈皮等；夜寐差、心烦不已者，加用合欢皮、广郁金、莲子心、茯神；心肝火旺或伴催乳素（prolactin，PRL）升高者，加丹皮、白芍、炒麦芽、栀子等；肥胖属痰湿偏胜者，加制苍术、广陈皮、法半夏、醋香附等；腰酸胫痛、形寒怕冷者加用狗脊、骨碎补、杜仲等味；若患者存在高雄激素血症、胰岛素抵抗，可加金银花、连翘、桑白皮、夏枯草等；经间期出血属血热者，加藕节炭、蒲黄炭、大小蓟等；白带量极少或无带下者，表示肾阴严重匮乏，临证治疗时在经后期需加大滋阴力度，选取血肉有情之品，如炙龟板、炙鳖甲、紫河车之品。

2 重视心脑，节律诱导

谈师认为LUFS属于排卵失常之排卵不协调，临床实属难治之病。在治疗方面，从调节心（脑）-肾-子宫轴着手以促排卵，重在调心，为谈师治疗特色之一。经间排卵期主要是在心（脑）-肾-子宫轴的调控下，促使氤氲状气血活动顺利发生，促发排卵。心为君主之官，藏神而主血脉，脑为元神之府。心脑的主宰活动有驭精的作用，尤其是在重阴及成熟卵泡触发下发挥功能。在重阴的冲击下，心脑出现升降迂回形式的氤氲状活动，即阴阳气血均明显旺盛，且经升降迂回螺旋式的冲击与下传，从而促发排卵。

现代医学指出下丘脑、脑垂体虽不能与心脑完全等同，但其靶位是吻合的，是生殖轴中的上级部分。其大致过程是指成熟卵泡分泌的雌激素达高峰，对下丘脑产生正反馈作用，从而释放大量促性腺激素释放激素，刺激垂体释放LH 峰，同时在孕酮、前列腺素等的作用下，形成排卵。某些学者运用放松疗法等精神心理干预联合人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG），治疗LUFS取得良效，可以达到改善患者机体功能紊乱的目的[3]。

经间排卵期不仅是阴阳转化关键期，更是周期运动整个环节中的重要一环，与太极阴阳鱼图、八卦图相吻合。故在治疗LUFS患者时需要保证节律转化的顺利，因此不可忽视心脑的影响，配合药物治疗方能取得良效。故治疗时首先保证心脑在此期内形成排卵的条件反射，必要时可刺激乳房及乳头，按摩腰腹尤其是按摩两侧少腹。此外谈师在治疗此病时往往加用针刺疗法，多取足三阴经及腹部穴位，针用泻法，唤起以往形成的排卵条件反射，表现出性兴奋，激发体内产生氤氲育乐之气，从而顺利排卵，这些方法称之为节律诱导。只有经过反复诱导多次应用，才能收到预期效果，成功促发排卵。

3 动静结合，补肾活血

谈师认为排卵期有着复杂的生理特点，存在以下三种矛盾：动与静、升与降、泻（开）与藏（关）。其中动与静，以动为主，是指经间排卵期的血气活动最为显著，前人称为“氤氲状”。故笔者在此重点论述动静之间的矛盾及处理。动是绝对的、主要的，但须辅之以静，动静结合，才能确保正常的动，有动无静，动之过甚，均会出现病变，反之动之失常，动之不足，亦皆为病变，临证当及时处理。只有当动中有静，动静结合，以动为主状态下才能确保氤氲状气血活动正常，从而顺利排卵。动静之间矛盾的处理：主要在于“动”之匮乏，或有静无动，或动之失常，从而导致排卵障碍或者排卵不协调，因而临床治疗时应促“动”以促排卵，最为关键。根据谈师经验，对于经间期的治疗主要有以下五种方法：即一般促动法（轻）、中度促动法、强有力的冲击疗法、补肾助阳法、动静结合法。而对于既往存在LUFS的患者，谈师往往采取强有力的冲击疗法或佐以温肾助阳治疗，根据患者临床症状在此基础上加减用药。具体方法如下：

经周第14天左右，或当优势卵泡平均直径≥18mm，雌激素分泌形成高峰，肾之癸水之阴达到极限，刺激脑垂体分泌LH并到达峰值，锦丝状白带增多，基础体温由低温相向高温相转化，重阴必阳时刻，以补肾促排卵汤（当归、赤白芍、怀山药、山萸肉、丹皮、茯苓、川断、菟丝子、五灵脂、鹿角片、红花）补肾助阳、佐调气血以促排卵。有研究证实，补肾促排卵方联合来曲唑（letrozole，LE）/人绝经期尿促性腺激素（human menopausal gonadotrophin，HMG）治疗可使患者LUFS周期复发率降低，同时获得较好的排卵率和妊娠率，并且能改善患者肾虚血瘀肝郁的临床症状，其机制可能与调节神经-内分泌-免疫功能相关[4]。

4 中西结合，调经种子

LUFS单纯依靠中药往往难取得效果，此外来我科门诊就诊患者多以求子为主诉，精神焦虑，求子急迫。故谈师治疗此类LUFS患者常采用中西医结合治疗。具体方法如下：月经周期第2～3天查血清基础性激素水平及阴道超声，排除生殖系统器质性病变、卵巢早衰等；对于卵泡发育障碍者月经周期第2～6天口服克罗米芬50mg/d或来曲唑2.5mg/d，共5d，促发排卵。根据患者血清激素值及B超卵泡发育情况适时加用促性腺激素，同时配伍中药，经净后采用滋阴方。月经周期第8～12天开始阴道B超监测卵泡，当卵泡平均直径达到14mm时酌情加红花、当归、川芎等活血药物，促进卵泡发育、改善卵巢血流、促进内膜增长。目前已有研究表明经后中晚期添加活血药能够提高排卵期LH水平，调控血小板聚集，增加卵巢血供，显著促进卵泡发育及排出[5]。根据卵泡大小酌情加用HMG促进卵泡发育，直至优势卵泡平均直径达18mm，予HCG 5 000～10 000U肌肉注射，同时予补肾促排卵汤，酌情加紫石英、川续断、鹿角片等补阳药物，促进重阴必阳、阴阳转化，利于精卵排出，隔日指导同房。此外对于LUFS反复发作、病情复杂者甚或采用辅助生殖技术助孕治疗。

5 验案举隅

陈某，女，30岁。2017年5月17日初诊。主诉：未避孕未孕1年。现病史：患者结婚2年，婚后夫妇同居，性生活正常，未避孕未孕1年。患者平素月经后期，30～45d一行，2017年2月和3月先后于某三甲医院行自然周期卵泡监测及促排卵治疗，方案为：克罗米芬+HMG+HCG。卵泡监测提示LUFS。月经史：13岁初潮，5～7d/30～45d，经量中等，色暗红，血块少许，痛经时作。生育史：0-0-0-0。末次月经日期（last menstrual period，LMP）2017年5月3日，月经量色质同前。刻下：经周第15天，腰酸、寐差、入睡困难，舌质紫黯、苔白，脉滑。体重指数（body mass index，BMI）23.32kg/cm2。男方辅检未见明显异常。患者为求中医调理，来我科就诊。经周第3天辅助检查：雌二醇（estradiol，E2）62ng·L-1，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）6.75mU·L-1，LH 12.82mU·L-1，孕酮（progesterone，P）0.53ng·mL-1，睾酮（testosterone，T）70.16ng·dL-1，硫酸脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）271.5μg·mL-1，性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）89.6nmol·L-1，PRL 21.08ng·mL-1。B 超示子宫、卵巢大小正常，子宫内膜6.3mm，左侧卵巢基础窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）：10+枚，f：13mm×11mm；右侧卵巢AFC：12+枚，f：14mm×15mm。西医诊断：（1）原发性不孕症；（2）多囊卵巢综合征；（3）LUFS。中医诊断：不孕病（肾虚血瘀证）。按经后期论治，予滋阴方加减：白芍 12g，生地 10g，山药 15g，女贞子 12g，菟丝子 12g，仙灵脾 10g，炙鳖甲 12g，地骨皮 10g，连翘 19g，夏枯草 12g，钩藤 6g，茯神 12g，当归 10g，红花 10g，川芎10g，丹参10g。共3剂，每日1剂，早晚分次温服，嘱患者锻炼身体，减轻体重，定期监测B超。

2017年5月20日二诊。经周第18天，舌质淡紫，苔白，脉弦滑。B超示：子宫内膜厚度8.1mm，形态分级 B，左侧卵巢 f：12mm×12mm，右侧卵巢 f：18mm×20mm。性激素检测：E2264ng·L-1，LH 12.51mU·L-1，FSH 8.03mU·L-1，P 0.70ng·mL-1。予 HCG 10 000U即刻肌肉注射，联合补肾促排卵汤加减：菟丝子12g，续断 12g，丹参 10g，当归 10g，川芎 10g，牡丹皮 12g，炒白术12g，红花10g，郁金12g，柴胡8g。共3剂，每日1剂，早晚分次温服。嘱患者24～48h内同房，另予血府逐瘀口服液活血化瘀以帮助排卵。

2017年5月22日三诊。经周第20天，舌质淡紫、苔白，脉滑。B超：子宫内膜 8.5mm，形态分级B，左侧卵巢 f：12mm×10mm，右侧卵巢：无回声 22mm×23mm内见网状分隔。按经前期论治，予补阳方加减：续断15g，菟丝子 12g，白芍 12g，白术 10g，杜仲 12g，茯苓12g，淫羊藿 10g，寄生 10g，鹿角霜 20g，覆盆子 12g。共14剂。每日1剂，早晚分服。另予桂枝茯苓丸活血化瘀，嘱其月经来潮第2～3天复诊。

2017年6月9日四诊。LMP：2017年6月7日。刻下：经周第3天，行经中。实验室检查：DHEAS 190.2μg·mL-1，SHBG 101.5nmol·L-1，T 63.19ng·dL-1，E272ng·L-1，LH 9.08mU·L-1，FSH 6.54mU·L-1，P 0.23ng·mL-1。经期暂不用药，待月经干净后按经后期论治，服用滋阴方加减。嘱畅情志，锻炼身体，并且定期监测B超。以滋阴方为基础方，据卵泡发育情况，当优势卵泡平均直径≥14mm酌情加用助阳及活血药，平均直径≥18mm时予补肾促排卵汤加减及酌情应用HCG或促性腺激素释放激素类似物/激动剂（gonadotropin-releasing hormone analog,GnRH-a），并加用针灸促排卵治疗，嘱患者按摩少腹，加强运动如爬楼梯等，以帮助卵泡排出，后续用补阳方加减健黄体治疗，若监测卵泡排出，14d后根据HCG结果判断是否妊娠。

患者遵从上述方法治疗3个月经周期，其中1个周期出现LUFS，另外两个周期均见优势卵泡排出，同房未孕。

2017年10月23日复诊。LMP：2017年10月5日，量中，色红，血块少许，无痛经。刻下：经周第19天。B超：子宫内膜8.6mm，形态B，右侧卵巢f：20mm×17mm，左侧卵巢无优势卵泡。性激素检测：E2225ng·L-1，LH 10.34mU·L-1，P 0.23ng·mL-1。治疗上予 HCG 10 000U即刻肌肉注射，嘱患者24～48h内同房，同时予针灸及血府逐瘀口服液活血化瘀以帮助排卵。48h后B超监测提示右侧优势卵泡已排卵，予补阳方+鹿角霜15g，覆盆子10g，共14剂，每日1剂，早晚分服。

2017年11月10日复诊。排卵后16d，经周第37天，性激素检测：P 42.13ng·mL-1，HCG 420.2mU·mL-1。现已成功妊娠，保胎治疗中。

按语：患者以“未避孕未孕1年”为主诉，既往月经后期、经色暗、时有痛经，加之平素腰酸、寐差，参照舌苔脉象诊断为：不孕病（肾虚血瘀证）。首诊因B超监测右侧优势卵泡存在，按经后期论治，以滋阴助阳为治则，补肾健脾助卵泡生长；二诊卵泡已成熟，予补肾活血法促卵泡排出；三诊患者出现LUFS，故健黄体同时以活血消癥为要，防止黄素化囊肿存在影响下周期治疗。后期以滋阴补阳为基础，分期论治，同时配以西药及针灸，疗效显著，2017年11月复诊成功妊娠。

6 结语

LUFS患者月经周期往往较规律，故不易早期诊断，多在不孕女性行卵泡监测时明确诊断。LUFS可能在患者的月经周期中反复发生，是导致女性不孕的常见病之一。谈师认为LUFS的发生多由于肾阴不足、癸水欠实、阳气亦弱，加之肝郁气滞、血瘀、痰湿等病理因素阻滞胞宫，冲任气血运行不畅，同时涉及心脑脏腑功能失常所致。故在临床治疗中，应辨病与辨证结合，以滋阴补阳方序贯（经后期采用滋阴方，经前期用补阳方）为基础，经间期重在调心，采取补肾活血法，方用补肾促排卵汤加减，其次对于卵泡发育不良患者，借鉴现代医学对生殖内分泌周期性调节的认识，采用中西医结合治疗取得良效，成功验案不胜枚举。