炎症在心房颤动高凝状态中的作用机制

余倩，毕亚艳

作者单位：1 150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心内科

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，与卒中及血栓栓塞事件相关，房颤患者血栓栓塞风险是窦性心律者的5倍，每年发生脑卒中的机会为4.9%～6.9%，且发病率随年龄增长而增加，临床上20%～30%的脑卒中归因于房颤。

在房颤中很多因素可引起血栓形成，左心房收缩功能不良导致血液淤滞为其中之一。越来越多的研究显示在房颤中，血液为高凝状态，易形成血栓。Virchow三联征是导致房颤高凝形成血栓栓塞的主要机制：①血管壁异常；②血流异常；③血液成分异常[1]。随着研究进展，显示炎症不仅与房颤的发生发展相关，还可通过多种途径参与房颤的高凝状态，在房颤的血栓形成中发挥重要作用。目前炎症参与房颤高凝状态成为研究热点。研究表明，高水平的C-反应蛋白（CPR）和白介素-6（IL-6）与血栓形成相关[2]；CRP水平与临床卒中的发生呈正相关[3]。在房颤中，CRP水平增高与左房血栓形成或自发显影相关①。进一步的研究发现，左心房增大或者左心耳功能受损的房颤患者，其IL-6和CRP水平明显增高，这类患者更容易形成左心耳血栓或自发显影[4,5]。炎症通过多种途径参与房颤相关的血栓栓塞。

1 内皮细胞损伤或功能紊乱

房颤引起心房血流瘀滞或者湍流，可能诱导内皮细胞损伤，造成内皮细胞功能紊乱。内皮细胞功能改变进一步导致炎症和血栓形成。内皮细胞损伤后，某些物质如血管性血友病因子（vWF）和P-选择素快速释放、在内皮细胞表面表达，促进白细胞粘附，触发炎症和凝血反应。在房颤患者中血管舒张功能降低[6]。在慢性房颤患者中，血管舒张功能与血浆中CRP呈负相关，说明炎症可能破坏内皮细胞的完整[7]。vWF作为内皮细胞损伤或功能紊乱的标志物，是血栓形成的重要介质。在老年人中，血浆中的vWF与房颤的发生和卒中的危险性呈正相关[8,9]。在发生缺血性卒中的房颤患者中，血浆中的vWF和炎症因子水平增加。vWF被推荐作为生物标志物，有助于房颤卒中和血管事件的危险分层[2]。

2 血小板活化

在房颤患者中，血小板活化的标志物明显增加，说明在房颤中存在血小板的异常激活[10]。Kleinschnitz等[11]首先报道在瓣膜性心脏病和房颤中β-血小板球蛋白（β-TG）和血小板因子4（PF4）增加。可溶性CD40L（sCD40L）主要来自于活化的血小板，研究发现其在房颤患者中明显增加；与正常人相比，卒中的高危患者体内P选择素、sCD40L及血小板源性微粒表达增加[12,13]。成功复律的持续性房颤患者，体内可溶性P-选择素明显减少。成功射频消融的房颤患者，其体内sCD40L也相应减少[14]。

炎症可以通过促进血小板活化参与房颤的血栓形成。炎症标志物如IL-6，不仅与内皮细胞活化相关，也促进血小板的聚集及对凝血酶的敏感性[15]。炎症细胞如单核细胞或中性粒细胞与血小板相互作用促进血小板活化。在阵发性房颤中，炎症标志物如CRP，血小板体积及血小板活性同时增加[16]。另外，单核细胞-血小板复合体促进P-选择素、sCD40L、组织因子的增加，随后增加血小板的聚集和对凝血酶的敏感性[17,18]。因此，活化的血小板分泌参与炎症和血栓形成的介质来促进和维持房颤中的血栓前和促炎状态。血小板和白细胞相互作用的确切机制并不清楚。然而，CD40-CD40L和P-选择素-P选择素糖蛋白配体可能是其中两个途径[17,18]。在血栓形成过程中，P-选择素和P-选择素糖蛋白配体是在血小板和单核细胞相互作用中发挥重要作用的血管黏附分子。活化的血小板表达高水平的P-选择素可以与白细胞上的P-选择素糖蛋白配体结合。Hayashi等研究发现，房颤的急性诱导可以明显诱导血小板和微粒上P-选择素的表达，对P-选择素阳性的单核细胞和粒细胞以及P-选择素和P-选择素糖蛋白配体双阳性的单核细胞有相同的作用。但是，只有在慢性房颤患者的体外研究中发现单核细胞和血小板相互作用及单核细胞上组织因子的过度表达。因此推测，房颤的急性诱导可能在数分钟内即活化血小板来促进血小板和单核细胞相互作用[19]。

3 凝血瀑布激活

组织因子是凝血瀑布的主要部分，为凝血的重要启动因素，在凝血过程中发挥极其重要的作用，少量的组织因子即可启动凝血反应。在房颤中，内皮受损促进心内膜组织因子释放，血管暴露组织因子启动凝血瀑布。炎症标志物如IL-6和CRP也可以促进单核细胞上组织因子的表达[2]。在慢性房颤中，血浆中组织因子的水平和卒中危险与血浆中IL-6的水平独立相关[20]。可溶性的CD40配体，血小板活化的炎症标志物，当它与白细胞上的受体CD40结合时，也可以刺激组织因子的产生[21]。

4 中性粒细胞细胞外诱捕网

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是中性粒细胞活化释放的一种细胞外染色质网。随着NETs生成和作用机制的阐明，研究发现NETs不仅参与杀菌，在凝血与血栓形成中也发挥重要作用。NETs可以通过多种途径促进凝血[22-24]。不是感染性疾病，在许多无菌性炎症疾病中均有NETs的存在，并发挥相应的促凝血作用，如炎症性肠病及急性ST段抬高型心肌梗死等[25,26]。

房颤为一种无菌性炎症性疾病已经被证实。研究发现，房颤患者体内白细胞活化增多，并且髓过氧化物酶（MPO）作为NETs的重要组成部分，在房颤中增加。近年来Vallés等研究显示既往有房颤病史的缺血性卒中患者体内，NETs的水平明显增高[27]。这说明房颤相关的促炎状态可能影响NETs的增加，从而影响血栓形成。因此推测，NETs的提高可能是房颤中炎症参与血栓生成的一个新的机制。

5 小结

近年来，炎症与房颤血栓形成之间的关系已经被人们逐渐了解。炎症可以通过多种途径参与房颤的促栓或高凝状态，但具体机制并不完全清楚。目前认为炎症主要通过内皮紊乱、血小板活化、凝血瀑布激活机制参与房颤的血栓形成，中性粒细胞胞外诱捕网也可能是炎症参与房颤凝血的途径之一。更好的理解炎症促进房颤凝血的机制，能够为预防和治疗卒中和血栓栓塞等严重事件提供新的靶点，但尚需更进一步的研究。