非肌肉肌球蛋白ⅡA在肿瘤中的研究进展

张健伟 潘耀振(通讯作者)

（贵州医科大学 贵州 贵阳 550000）

肌球蛋白是肌肉的主要成分，主要功能是为肌肉收缩提供动力，共分为11种亚型，其中10个亚型是非传统肌球蛋白，另一类肌球蛋白Ⅱ称为传统肌球蛋白。肌球蛋白在非肌肉细胞中也广泛存，称之为非肌肉肌球蛋白，作为细胞骨架的组成成分，为细胞质流动、细胞器运动等提供动力。非肌肉肌球蛋白Ⅱ（Nonmuscle myosinⅡ，NMⅡ）包括三个亚型：NMⅡA、NMⅡB和NMⅡC，分别由MYH-9、MYH-10和MYH-14三种基因编码。NMⅡA是由两条重链、两条必须轻链（MLC17）和两条调节轻链（MLC20）组成的六聚体[1]，可与ATP水解偶联将化学能转化为机械能，为细胞运动提供动力。

1.NMⅡA在肿瘤的发生发展中的作用机制

1.1 参与肿瘤细胞的迁移、黏附

肿瘤细胞的迁移及黏附性增强是其基本特征之一，这直接导致了肿瘤细胞的侵袭和转移。NMⅡA参与的纤维丝聚合和解聚是肿瘤细胞运动和趋化过程的主要机制。目前研究发现NMⅡA参与肿瘤细胞的迁移、黏附是通过与多种因子相互作用来实现的。

钙结合蛋白S100A4与NMⅡA形成S100A4-NMⅡA聚合物，促进己成形的肌球蛋白丝解离，促进癌细胞转移；S100P蛋白过表达能够影响NMⅡA纤维丝的形成，显著减少肿瘤细胞的粘附，促进肿瘤细胞迁移；在MDA-MB-231细胞(人乳腺癌细胞)中EGF（表皮生长因子）刺激NMⅡA，癌细胞显示出更强的迁移能力；Liu等发现NMⅡA在胃癌中高表达，抑制MYH9基因后癌细胞的上皮间质转化(EMT)受到抑制[2]，说明MYH9及NMⅡA可能是通过影响肿瘤细胞的EMT过程来促进肿瘤细胞的侵袭和转移；基于NMⅡA的细胞学行为及癌细胞的转移需要通过MRTFSRF通路的Rho依赖性信号传导，它们的相互作用对于癌细胞的侵袭和在肺部的聚集是必要的；MicroRNA Let-7f是抑癌因子之一，在胃癌中MicroRNA Let-7f通过与MYH-9基因结合来下调NMⅡA，抑制胃癌的侵袭及转移[3]；NMMHCⅡA与WAVE2蛋白结合，从而调节MDA-MB-231细胞迁移；肌球蛋白连接蛋白H（MYBPH）通过调节NMⅡA的组装来影响肺癌细胞的形态和细胞迁移；Brefeldin A抑制型鸟苷酸交换因子（BIG）有两种亚型，BIG1优先与NMMHCⅡA羧基端结合来调节Hela细胞的迁移和极化，敲除BIG1导致肿瘤细胞迁移能力的减弱；溶血磷脂酸受体可促进MLC20磷酸化导致肿瘤细胞的迁移，而且抑制NMIIA表达后肿瘤细胞的迁移能力减弱。

1.2 参与肿瘤细胞的分裂活动

抑癌基因MEN1编码menin蛋白在HeLa细胞中与NMIIA结合而参与肿瘤细胞的分裂等活动；Anillin作为支架蛋白可与NMⅡA相互结合，调节Hela细胞的胞质分裂，抑制其表达将导致胞质分裂失败。

2.NMⅡA的表达与肿瘤的相互关系

严君等发现NMⅡA在原发性肝癌（HCC）组织中的表达显著升高，沉默MYH-9的表达后，肝癌细胞的迁移能力显著降低[4]；刘东宁等检测胃癌组织中的NMIIA蛋白表达量显著高于癌旁组织，特异性敲低MYH-9基因能够抑制胃癌细胞的迁移侵袭能力；夏振坤等发现在食管癌组织中，NMIIA表达水平升高，干扰MYH-9基因后，癌细胞的迁移能力明显下降[5]；Betapudi V等研究发现，沉默MDA-MB-231中的MYH-9基因后，癌细胞株的迁移和侵袭能力大大降低；金仲田等检测NMIIA在结直肠腺癌组织中较癌旁组织表达明显增高[6]；王翠红等提出NMIIA可能可作为肺癌诊断尤其是早期诊断的潜在靶标[7]。上述研究均显示NMⅡA的表达与肿瘤的临床恶性指标密切相关。

3.结语

NMⅡA在多种疾病中的发生发展中起到重要作用，近年来其在肿瘤的发生发展中的作用也被越来越多的学者所重视。NMⅡA在细胞粘附和迁移中起着关键的作用。目前对NMⅡA及其众多下游靶分子之间的调控网络仍不十分了解，参与其调控的具体机制仍不清晰，且上述研究多为体外环境下进行，与人体体内环境有较大差异，因此进一步深入研究NMⅡA的上下游调控，及其调控的分子机制以及该调控网络异常在不同肿瘤中的作用是研究的重要课题。更加深入研究NMⅡA在生理病理发生和发展过程中的作用机制，可以为NMⅡA及其周边相关蛋白作为药物靶点的研究提供全新的思路和途径，有望成为肿瘤治疗的潜在方向，同时对指导临床治疗将产生意义深远的影响。

[1]Sellers JR.Myosins:a diverse superfamily[J].Biochim Biophys Acta，2000，1496(1):3-22.

[2]刘东宁.胃癌转移相关基因MYH9功能的初步研究[D].广州：南方医科大学，2013.

[3]张勇，赵云山，陈凛.MicroRNA let-7与胃癌关系的研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版)，2016，10(04)：544-546.

[4]严君，刘勇.MYH9在肝细胞癌中的临床意义及生物学功能研究[J].重庆医科大学学报，2016，41(6)：593-597.

[5]夏振坤.食管鳞癌酪氨酸磷酸化蛋白质组学分析及MYH9 SiRNA对食管鳞癌细胞生物学行为的影响[D].中南大学，2010.

[6]金仲田，王福顺，朱继业，等.肌球蛋白重链9在结直肠腺癌中的表达及临床意义[J].中华普外科杂志，2016，31（2）：141-144.

[7]王翠红，孙力超，刘彤，等.MYH9蛋白在肺癌组织中的表达及临床意义[J].青岛大学医学院学报，2010，46（5）：393-398.