药品不良反应监测对生产企业药品质量风险管控的积极作用与存在问题

方延学，马丹，刘宇琴

（甘肃省药品和医疗器械不良反应监测中心，甘肃 兰州 730070）

根据国家药品不良反应监测中心2016年年度报告统计显示，我国有85.6%的药品不良反应病例报告来源于医疗卫生机构，12.8%来源于经营企业，1.4%来自于药品生产企业[1]。美国食品药品监督管理局（FDA）收到的药品不良反应报告90%来自药品生产企业[2]，日本约64%来自药品生产企业[3]。表明我国大多数药品生产企业未真正建立药品不良反应监测制度和体系，部分企业尽管有机构和制度，但流于形式。药品生产企业不关注药品不良反应监测和上市后安全再评价，因此也缺乏通过药品不良反应监测发现、处理和控制潜在风险的能力。

1 药品生产企业不良反应监测工作的现状与问题

1.1 企业是药品不良反应监测第一责任人意识淡薄

企业是药品安全责任体系中第一责任人，对产品使用安全负责。药品不良反应是药品安全责任体系的重要组成部分，是发现临床使用风险的重要途径，但目前药品生产企业监测意识淡薄，认为监测工作是药监部门或医疗部门的责任，与己无关。对药品不良反应报告和监测的重视程度及责任意识水平较低，不重视、不关心、不投入，未真正担负药品不良反应第一责任[4]。

1.2 企业药品不良反应监测能力、分析评价能力薄弱

目前，药品生产企业缺乏医学、流行病学、统计学、药学等专业人员从事药品不良反应监测工作，加之药品不良反应发生的复杂性导致企业对药品不良反应信息分析能力不足，对国家中心反馈的全国企业药品不良反应数据的评价能力有限，不能从众多数据中探索与企业产品风险关联的因素；针对药品定期安全性更新报告，企业主要存在3点问题：①缺乏主动收集药品不良反应(ADR)的报告渠道和能力；②缺乏文献检索风险信息能力；③无专职专业人员。

1.3 对药品不良反应存在“四怕”心理

目前，社会、公众、企业对药品不良反应监测均存在一定的误区，尤其是药品生产企业有“四怕”心理：第一担心因药品不良反应导致药品召回而带来损失和赔偿。第二在公众对药品不良反应认知度有限的现状下，担心药品不良反应影响药品的销售及企业形象；第三担心社会和公众简单将药品不良反应和质量问题划等号；第四担心不良反应报告会增加工作量，耗费人力，且无法带来直接收益。此心理是导致企业不重视药品不良反应监测工作的重要原因[5]。

1.4 企业内部监测体系和制度流于形式

目前，为适应法律法规和监管要求，药品生产企业已成立药品不良反应监测机构，并建立了相关报告、调查、分析制度，但实际运行中多采用兼职人员，企业内部监测制度和体系流于形式[6]。

1.5 法律法规威慑力和执行力有待提高

当前，《药品管理法》（第7l条）及《药品不良反应报告和监测管理办法》是我国开展药品不良反应监测工作的法律依据。《药品管理法》中，明确国家实行药品不良反应报告制度，但无相应处罚条款,《药品不良反应报告和监测管理办法》尽管有罚则但处罚力度轻，且我国还无企业因为药品不良反应监测工作而受到处罚的先例，不能有效震慑拒不开展或应付开展监测工作的药品生产企业[7]。

2 药品不良反应监测对药品安全风险管控和企业健康有序发展的积极作用

2.1 通过监测，可帮助企业查找风险原因，提高药品质量

药品不良反应可源于药品有效成分本身，也可源于药用辅料，或生产过程中产生的杂质，以及贮存、运输和保管过程中不可预知的因素。药品不良反应监测是药品生产企业掌握产品安全信息的最早信号，通过收集病例、汇总整理、研究分析、查找规律、总结问题，帮助企业改进工艺、处方或储运等方法，有针对性的提高产品质量[8]。同时还能够帮助企业充分履行上市后再评价的责任和义务，发现由于上市前监测局限性而未发现的药品安全性问题，尽可能减少未知不良反应对公众的伤害。

2.2 通过数据反馈，帮助生产企业查找药品安全风险

目前，国家药品不良反应中心定期向药品生产企业反馈其产品在全国范围内发生的药品不良反应信息，这些数据可使企业准确及时掌握产品的安全性信息，据此可对产品的安全性、经济性、有效性等进行综合风险与利益评估，帮助企业制定合理有效的风控措施。

2.3 通过药品不良反应监测并定期汇总分析，可弥补药品上市前临床研究的不足，实现风险管控。

众所周知，药品在上市前需经历严格的临床前实验和临床实验研究，但临床研究普遍存在研究病例少、目的单纯、时间较短等不足。药品不良反应监测是上市后药品再评价的重要方式，药品生产企业可通过监测和药品定期安全性更新报告，回顾性汇总分析药品安全性信息，以帮助企业和监管监测部门观察和掌握产品在上市前未监测到的不良反应，暴露上市前临床研究的不足，实现风险管控。

2.4 通过药品不良反应预警，可及时发现和控制药品安全问题

药品不良反应监测预警系统是通过信息共享而达到药品临床使用安全事件共享和预警的手段，可及时发现药品安全事件，防止药害事件蔓延扩大，对保障用药安全和社会稳定具有重要的现实意义。通过预警工作可及时发现并处置如假药、质量、不合理用药等问题，有效防止“问题药品”再次损害公众身体健康，降低企业风险。

2.5 逐步建立直报制度，促进上市后产品风险评价

2017年6月，我国正式成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员，2018年成为管委会成员，因此我国药品生产企业逐步建立适应ICH规则的上市许可持有人直报制度势在必行。做好药品不良反应监测，建立适应ICH的药物警戒体系，探索通过药品不良反应监测服务企业发展的新方式、新方法，尽快适应国际规则，既是药品生产企业安全发展的需要，也是法律赋予的责任和义务[9]。

2.6 企业开展药品安全监测工作是树立企业的良好形象，维护企业利益的有效手段

药品生产企业遇到集中出现的、可能对企业声誉、生产等造成较大影响的药品安全问题时，如果已有效开展药品不良反应监测工作，可快速根据所收集的数据，评估和论证此药品安全性，有效保护企业的名誉和利益。药品生产企业主动开展监测工作，定期向用户公开和反馈安全信息，可树立良好企业形象，提高公众对企业的信任[10]。

3 加强药品生产企业药品不良反应监测的建议

3.1 企业需认真履行监测职责，主动开展监测工作

药品生产企业要主动履行药品不良反应监测主体责任，按照法律法规主动上报药品不良反应，按期认真撰写上报药品定期安全性更新报告。针对高风险及主要品种，企业要开展重点品种监测，准确完整掌握产品安全信息；加强风险应急管理，尤其重视死亡病例、群体性不良事件和聚集性信号的及时处置，强化产品召回等风险控制措施的应急演练，提高应急处置能力；根据产品风险情况，通过修改说明书、开展宣传培训、开展临床合理用药等方式控制产品质量风险。

3.2 监管部门需统筹加强监管力度，监督开展监测工作

一是建议监管部门将药品生产企业不良反应监测和报告作为药品再注册的重要审查内容，对批准文号有效期内不能履行持续考察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册。二是建议监管部门将药品生产企业不良反应监测和报告工作开展情况作为药品生产许可的重要检查内容。凡药品生产企业监测体系不健全、不履行监测责任和义务、不及时报告新的、严重的药品不良反应病例、提交药品定期安全性更新报告（PSUR）的，现场检查时作为重点存在问题。三是建议将药品生产企业不良反应报告和监测作为监管部门日常监管、专项检查的重要内容，督促企业完善监测制度和体系，履行报告和监测职责。

3.3 需加强风险会商，联防联控风险

建议监管部门建立和完善监测、抽验、检查和稽查联动机制，对日常监管和不良反应监测工作中发现的各类风险信息，及时进行部门间风险预警、风险告知、风险会商，继而采取有效风险防控措施，及时控制风险。

3.4 企业需建立健全监测机构、配备专职人员

药品不良反应监测工作是一项专业性很强的技术性工作，涉及到药学、临床医学、流行病学、统计学等方面的知识。药品生产企业需设立监测机构，配备具有专业能力的人员从事监测工作，解决企业ADR监测人员专业水平不匹配和不足的问题。

3.5 加大宣传培训力度，消除报告误区，探索运用行政处罚程序促进监测工作有效开展

建议监管部门对于长期不主动开展药品不良反应监测工作的企业应予责令整改、通报批评或者约谈警告，探索启动处罚程序；对于认真开展药品不良反应监测的药品生产企业，要给予技术和信息的指导与帮助。加强针对公众、医疗机构、媒体、生产企业的药品不良反应知识宣传活动，促进全社会对药品不良反应的正确理解。

4 结语

药品的有效性是企业发展的生命线，药品的安全性是企业生存的生命线。企业应明确自身监测法律义务及应尽职责，提高主动开展监测工作的积极性和风险管理意识，通过药品不良反应监测发现药品安全使用风险，确保公众用药安全和企业产业可持续发展。