盐酸阿考替胺工业化生产的研究

何 雷，魏 娜，余 俊，于海洲

(江苏豪森药业集团有限公司， 江苏 连云港 222000)

阿替考胺(Acotiamide)，化学名：N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)-氨基]噻唑-4-甲酰胺，原料药采用盐酸盐形式。本品是由日本泽里新药株式会社和日本安斯泰来制药联合开发上市，主要用于治疗功能性消化不良以及消化不良引起的餐后饱胀、上腹涨和早饱等[1]。盐酸阿考替胺主要通过抑制乙酰胆碱酯酶的机制促进胃动力、改善胃容纳障碍和增强胃底扩张[2]。

文献[3]提供了采用一锅法制备阿考替胺的工艺，但该工艺产生的杂质比较多，不利于工业化生产过程中的质量控制；文献[4]报道了一种盐酸阿考替胺的制备方法，该方法原料成本高，工业化困难；文献[6]提供的盐酸阿考替胺制备工艺简单，但是工艺中采用了氯化铝和三苯氧磷等危险难处理的试剂。本研究在文献[5]的基础上进一步改进，缩短生产步骤，采用温和的反应条件和安全的试剂，使工艺更加适合工业化。

1 仪器和试剂

Bruker AV500核磁共振仪对产物进行1H NMR表征，TMS为内标；Waters Q-Tof microTM四级杆-飞行时间质谱仪，熔点测定仪RYT-3(天津天大天发科技有限公司)，安捷伦1260液相色谱仪。

原料A购于上海邦成化工有限公司，纯度98.2%；原料B购于镇江蓝德特药业科技有限公司，纯度98.6%；其他试剂均采购于国药集团化学试剂有限公司。

2 制备步骤

2.1 中间体2的合成

原料A(4.5kg)、TBTU(7.5kg)、DIEA(6.0kg)、原料B(3.8kg)和甲苯(45L)加到反应釜中，加热至回流，保持回流5h，冷却反应液至30℃，加入乙醇(45L)，搅拌3h，过滤，固体用乙醇(10L×2)打浆，之后在50℃下鼓风干燥25h，得到中间体2粉红色固体5.8kg，收率81.3%(以原料A计)。

2.2 中间体3的合成

中间体2(5.8kg)、吡啶盐酸盐(5.4kg)、吡啶(1.2L)和DMF(25L)加到反应釜中，加热反应液至150℃，保温反应8h，停止加热，加入二口恶烷(30L)和水(30L)，降温至30℃，保温搅拌3h过滤，滤饼用二口恶烷(10L×2)打浆，在60℃下鼓风干燥20h，得到中间体3淡黄色固体4.9kg，收率80.6%。

2.3 阿考替胺的合成

将中间体3(4.9kg)、N,N-二异丙基乙二胺(3.3kg)和甲苯(45L)加到反应釜中，加热回流，反应20h，停止加热，加入乙醇(7L)和正庚烷(50L)，缓慢冷却至20℃，析晶3h，过滤，固体用正庚烷(10L×2)打浆，在40℃下鼓风干燥15h，得到阿考替胺淡黄色固体(4.7kg)，收率75.0%。

2.4 盐酸阿考替胺的合成

将阿考替胺(4.7kg)、异丙醇(16L)和纯化水(4L)加热至回流，保温15min，加入盐酸调节pH值3～4，缓慢冷却至30℃，保温搅拌2h，过滤，滤饼在40℃下鼓风干燥15h，得到盐酸阿考替胺4.8kg，收率：94.4%。熔点：195.1～195.6； HPLC：99.92%；Ms(m/e)：451.8[M+H]+；1H NMR(500 MHz， CDCl3)δ：1.31～1.36(m, 12H), 3.15～3.18(t，J=7.0，2H)，3.61～3.64(m，4H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，6.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.91(s，1H)，8.74～8.76(t，J=5.8,1H)，9.67(br，1H)，11.80(br，1H)。

3 结论

本研究中，采用缩合剂TBTU和DIEA代替AlCl3，简化了反应的后处理，去除了活化酯的制备，减少了反应步骤，同时采用盐酸吡啶代替硫酸，使生产操作更加安全。

[1] Tack J, Talley N J, Camilleri M, et al. Functional gastroduodenal disorders[J].Gastroenterology, 2006, 130(5): 1466-1479.

[2] Altan E, Masaoka T, Farre R, et al. Acotiamide, a novel gastroprokinetic for the treatment of patients with functional dyspepsia: postprandial distress syndrome[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 6(5): 533-544.

[3] 杜焕达,丁建圣,何用富,等.一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法: CN,104045606[P].2014-07-11.

[4] 黄建金. 一种盐酸阿考替胺的合成方法: CN,103665023[P]. 2013-12-23.

[5] 白晓光, 杨志衡, 李子强, 等. 盐酸阿考替胺三水合物的合成[J]. 中国医药工业杂志，2015,46(3): 230-232.